An overview of adverse food reactions in dogs (개의 식이역반응(AFR)에 대한 개요)

서론

“식이역반응”(AFR)이라는 용어는 식품 또는 식품 첨가물의 섭취로 초래된 비정상적인 임상 반응을 말하며, 기본적으로 독성(toxic) AFR 또는 비독성(non-toxic) AFR로 분류된다 [1][2]. 독성 AFR은 식품의 천연 성분에 의해서, 혹은 식품 준비 중 오염으로 인해 발생한 물질에 의해 유발된다. 독성 AFR은 모든 동물에게 발생하며 섭취량에 따라 반응이 다르게 나타난다. 반면, 비독성 AFR은 개별 동물마다 지닌 특성(취약성)에 따라 달라지며 식품불내증(food intolerances)(비면역-매개성)과 식이알러지(food allergies)(면역-매개성)로 분류된다(그림 1). 

식품불내증(Food intolerances)은 (적어도 인간의 경우) AFR의 대부분을 차지하는데, 효소 반응과 식품의 약리학적 특성으로 초래된 반응이 여기에 포함된다 [1][3]. 식이알러지(Food allergies)는 섭취한 음식에 대한 비정상적인 면역 반응으로 특이적이고 반복적으로 나타날 가능성이 있다 [4]. 인간에게서 이러한 식이알러지는 IgE-매개성, 비IgE-매개성 혹은 두 가지가 혼합된 반응으로 나타날 수 있다. IgE-매개성 반응이 가장 많이 연구되었으며(문헌에 가장 잘 정의되어 있음), 여기에는 두드러기(urticaria), 혈관 부종, 비염-결막염(rhinoconjunctivitis), 후두 부종, 발성 장애, 구강 알러지 증후군, 위장 징후, 전신 아나필락시스, 운동유발 아나필락시스(exercise-induced ana-phylaxis) 등이 포함된다 [5]. 비IgE-매개성 증상으로 인해 유발되는 질환으로는 포진 피부염(dermatitis herpetiformis), 장염 증후군(enterocolitic syndrome), 대장염, 직장염, 위식도 역류, 셀리악병(celiac disease), 폐 혈철 침착증(pulmonary hemosiderosis) 등이 포함된다. 혼합형 과민증 범주에는 아토피 피부염, 식도 및 위장 호산구성 장애(esophageal and gastrointestinal eosinophilic disorders), 천식 등이 포함된다. 개의 경우, 이렇게 구별하는 것이 좀더 어려운데, 그 이유는 AFR의 병인 기전에 대한 연구가 충분하지 않으며, 증상이 인간만큼 정확히 구분되지 않고 임상 양상이 중복되는 경우가 잦기 때문이다. 게다가, 감별 진단을 가능케 할 만한 정확한 검사법도 없다. 따라서 이러한 개의 알러지 반응을 집단적으로 지칭하는 데 보다 포괄적인 의미의 “식이역반응(AFR)”이라는 용어를 사용한다.

발병률, 유병률, 소인

AFR은 벼룩물림 과민증(flea bite hypersensitivity, FBH)과 개 아토피 피부염(canine atopic dermatitis, CAD) 다음으로 개의 피부 알러지 질환 중 세 번째로 흔한 질환이다. 제한식이시험을 활용하면 약 25-30%의 개가 변경된 식이에 대한 반응을 나타내므로 식품에 대한 이상반응이 있는 것으로 추정된다. 최근의 이와 관련된 문헌들에 대한 체계적 고찰에 따르면, AFR의 유병률은 진단 유형에 따라 다양하다. 즉, 모든 진단의 1-2%, 피부 질환 중 0-24%, 소양증이 있는 개의 9-40%, 모든 피부 알러지 질환이 있는 개의 8-62%, 아토피 피부염을 암시하는 피부 병변이 있는 개의 9-50%가 AFR인 것으로 나타났다 [6]. 그러나 식품에 대한 피부 이상반응 진단은 알러젠으로 짐작되는 식품으로 자극한 후에 증상이 재발되면 확진이 되는데, 모든 연구에서 자극식이시험(provocation tests)를 완료한 것은 아니므로 AFR이 과잉 진단된 것일 수도 있다. 다시 말해, 제한식이시험에서 사용한 새로운 식이가 좀 더 질이 좋기 때문에 해당 동물에게 치료반응이 나타났을 수 있고, 또는 다른 치료적 중재(구충제, 항균제, 샴푸요법)와 함께 제한식이가 제공되기 때문에 치료반응이 나타났을 수도 있는 것이다.

AFP의 병리와 유발요인

AFR의 발병 기전은 아직 완전히 알려지지 않았다. 위장관은 음식, 미생물, 병원체 등 외부 항원에 지속적으로 노출되는데, 이러한 항원 중 일부는 무해하지만 다른 일부 항원은 위험하므로 제거해야 한다. 장벽의 점막이 파괴되면 국소 염증이 유발되고 장관내에 존재하는 항원에 대한 점막면역계의 반응성이 증가한다. 

건강한 동물에서 림프구 활성화는 잠재적 위험성이 있는 알러젠이 면역계와 접촉할 때만 발생한다. 반대로 외부에 있지만 유해하지 않은 알러젠(예: 식품 알러젠)이 포착되면 면역 관용을 유도하기 위해 다양한 메커니즘이 적용된다. 림프구 활성화를 억제하는 과정을 경구 면역 관용(oral tolerance)이라고 하며 여러 기전이 이에 관련되어 있음이 현재 알려져 있는데, 주요 결정요인 중 하나가 식품 알러젠의 섭취량이다. 소량 섭취 시 조절 T세포(Tregs)가 유도되고, 다량 섭취 시 (항원을 인식하는 림프구가) 무력화(anergy)되거나 제거된다. 또한 이러한 과정은 독점적이지 않고 중복될 수 있다.

이러한 기전을 활용하면 대다수의 동물에게는 매우 효율적으로 작용한다. 그러나 개별 동물의 증례에서 식품으로 인한 감작이 일어날 수 있는데, 그 이유는 경구 면역관용이 제대로 일어나지 못하거나 확립된 경구 면역관용이 무너질 수도 있기 때문이다 [7]. 아직 이러한 비정상적인 반응이 발생하는 이유가 완전히 파악되지 않았지만, 원인이 다인성(multifactorial)이라는 것은 분명하며, 개별 동물의 특성과 식품 요인이 모두 관련되어 있다 [8].

 

환자정보

식이알러지가 있는 개 825 마리에 대한 환자 정보 자료를 분석한 최근 연구에서 유용한 정보를 얻을 수 있다. 발병 연령은 평균 2.9세로 생후 몇 개월 된 강아지부터 13세의 노령견까지 다양했다 [9]. 825마리의 개들 중 22%는 생후 6개월 이내에 초기 임상 징후를 보였고 38%는 1세 미만에 보였다. 가장 대표적인 견종은 저먼 셰퍼드(German Shepherd)(13%), 웨스트 하이랜드 화이트 테리어(West Highland White Terrier, WHWT)(11%), 라브라도(Labrador)와 골든 리트리버(Golden Retrievers)(19%)였고, 이들이 전체 사례의 40% 이상을 차지하였다. 라브라도와 WHWT는 정상 개체군에서 이 품종의 유병율을 비교하였을 때 품종 소인이 있는 것으로 간주되었다. 성별 소인에 대한 명확한 경향성은 보이지 않았으며 연구마다 크게 다르게 나타났고 암컷/수컷 비율의 중앙값은 0.9였다.

 

증상

식품에 대한 이상반응은 질병특이적 징후가 없기 때문에 진단하기 어렵다. 비계절성 소양감이 가장 흔한 임상 징후이며 종종 가장 먼저 나타난다. 소양증은 주로 복부, 특히 액와부, 서혜부, 앞뒤발(발바닥 표면과 발등쪽 지간 영역)에 국한된다. 귀의 소양증도 자주 나타난다. 최근 개 AFR의 피부 증상을 평가한 비판적 문헌연구에 따르면, AFR이 있는 개의 약 50%가 전신 소양감을 나타내며(그림 2) 흔하지는 않지만 항문 자극 또한 일부 개체에서 나타나는 것으로 보고되었다(4-25%) [10].

 

소양증은 전형적인 부위에 자주 발생하지만, 다른 많은 피부 질환 특히, 비식품 유발성 아토피 피부염 및 벼룩물림 과민증(FBH)과 같은 유형의 다른 과민증도 똑같은 부위에서 소양감이 발생하기 때문에 질병 특유의 특징은 아니다. 홍반과 구진은 소양증이 생기는 부위와 유사하게 분포되는데, 종종 식품에 대한 이상반응으로 보고된다(그림 3). 한편, 다른 피부 징후에는 개가 스스로 긁거나 핥아서 생기는 자가외상(self-trauma), 앞뒤발에 있는 털의 갈변(그림 4), 털감소증(hypotrichosis), 탈모증(alopecia), 찰과상(excoriations), 가피(crusts) 등이 포함된다. 시간이 지남에 따라 피부외상은 과다색소침착과 태선화(lichenification)를 일으키고 피부에 이차감염을 유발할 수 있다(그림 5와 그림 6). 즉시 치료하지 않으면, 세균 및 효모가 계속해서 염증을 일으키고(그림 7), 개의 소양감을 악화시켜 악순환에 빠져들면서 점점 더 심하게 긁게 되고, 자가외상이 악화된다. 

AFR 증례의 13-100%는 개 아토피 피부염(CAD)의 증상, 즉 특징적인 임상 징후가 있는 염증성, 소양성 피부 양상과 유사하지만, 재발성 표재성 농피증도 나타날 수도 있다(11-70%의 AFR 증례에서 나타남). 외이염은 흔히 볼 수 있으며(3-69%), 종종 소양증과 관련이 있지만(80%), 외이염만 단독으로 나타나기도 한다 [11][12] (그림 8). 다른 증상으로는 화농성 창상 피부염(pyotraumatic dermatitis)(1-9%)과 발생빈도는 낮지만 말라세지아 피부염, 두드러기, 항문주위 누공 등이 발병할 수 있다. AFR에 속발하는 혈관 부종, 두드러기 혈관염(urticarial vasculitis), 호중구성 백혈구파괴성 혈관염(neutrophilic leukocytoclastic vasculitis), 구강 알러지 증후군(oral allergy syndrome), 다형 홍반(erythema multiforme), 지간농양(interdigital furunculosis) 등도 드물게 보고되었다.

AFR은 피부 증상 이외에도 위장관 징후 또한 유발할 수 있다. 만성 설사 및 구토, 무른 변과 배변 빈도 증가가 위장관 징후에 포함된다. 또한 복통, 복명음(borborygmi), 고창(flatulence)도 보고된다. AFR이 있는 개의 6-44%에서 위장관 및 피부 증상이 동시에 관찰되었지만 질병 특유의 특징으로 간주되지는 않는다. 훨씬 더 드물지만 AFR과 관련된 다른 장질환도 보고되었는데, 이 경우 간헐적이거나 지속적인 만성 설사를 특징으로 하며 제한식이에 대하여 눈에 띄는 치료 반응을 보였다.

마지막으로, AFR은 결막염뿐만 아니라 (드물게) 기관지염, 비염, 만성 폐쇄성 폐질환을 비롯한 호흡기 질환 및 심지어 경련과도 관련이 있을 수 있다.

 

진단 소견

AFR의 진단은 병력, 임상 징후, 소양증을 특징으로 하는 다른 질환일 가능성의 배제, 제한식이시험을 기반으로 이루어진다(그림 9). 징후가 다양하고 질병특이적이지 않기(non-pathognomonic) 때문에 감별이 필요한 다른 질환(기생충, 감염, 알러지성 원인)을 고려해야 한다. 개선충증(Sarcoptes mange)과 같은 외부 기생충 감염 및 벼룩 물림 과민증(FBH)은 피부 검사 및 외부 기생충 방제를 통해 확인 및 배제할 수 있다. 세균 및 효모 이차감염은 먼저 세포학 검사로 확인한 다음 적절하게 치료해야 한다. 이러한 원인을 배제한 후에도 징후가 여전히 나타나면 알러지가 원인일 가능성이 높다. 그러나 AFR과 개 아토피 피부염(CAD)은 감별 진단이 필요한데, 그 이유는 임상 징후가 동일한데다 두 질환을 구분하는데 결정적인 역할을 할 만한 병리 검사가 없기 때문이다. 

AFR은 일반적으로 제한식이시험을 진행한 후에 진단한다. 제한식이는 개의 면역 체계에 새로운 단백질 공급원을 기반으로 하는 식이나 가수분해 단백질이 포함된 식이로 구성된다. 그러나 시중에서 판매하는 식단은 단백 가수분해 정도가 다양할 수 있으므로 임상수의사는 신중하게 식단을 선택해야 한다 [13]. 일부 저자는 시중에서 판매하는 "저알러지유발" 식단보다 가정식을 사용하기를 권장한다. 그 이유는, 이렇게 하면 원치 않는 식품 성분을 실수로 끼워 넣을 위험이 줄어들기 때문이다. 그러나 이러한 방법에도 문제는 있다. 가정식은 영양적으로 불균형하고 준비하는데 많은 시간이 많이 걸리며, 특히 대형견의 경우에는 비용이 많이 든다는 단점이 있다.

시중에서 판매하는 저알러지유발 사료를 선택하겠다면, 광범위한 가수분해 단백질 공급원을 사용한 제품을 선택한다. 물론 개가 일반적으로 섭취하는 단백질 공급원(대표적으로 닭고기)을 포함해도 되지만, 항원성 결정부위(allergenic epitope)를 제거하는 효과적인 방법으로 면역 체계가 원인 알러젠을 인식하지 못하도록 가공된 제품이어야 한다.

제한식이시험을 8주간 진행하면 AFR 증례의 90%를 진단할 수 있다 [14] 최근 연구에 따르면, 제한식이시험 첫 2주 동안 글루코코르티코이드로 소양증과 염증이 조절되면, 제한식이시험의 기간을 더 짧게 하여도 진단이 가능하다는 것이 밝혀졌다. 글루코코르티코이드 중단 후에 AFR이 재발하지 않는 개는 기존 방식보다 더 빠른 시기에 자극식이시험을 시도해볼 수 있어 진단에 소요되는 총 시간을 단축할 수 있다 [15]. 

제한식이에 치료 반응을 보이는 개는 임상 징후의 재발을 평가하기 위해 이전 식단 또는 개별 성분(각 식품 성분에 대해 최소 7-14일간)으로 자극이 나타나는지 확인한다. 개별 동물은 몇 가지 단백질에 알러지가 있을 수 있으며, 개의 40%는 2가지 성분에, 20%는 3가지 이상의 성분에 반응한다 [16]. 제한식이를 제공하면 징후가 호전되고, 문제의 알러젠(들)에 재 노출되면 징후가 악화되는 경우에 한하여 AFR이 있는 것으로 확진한다. 

AFR의 조절과 관리

AFR을 완치하는 방법은 없다. 그러므로 식품 알러젠을 철저하게 피하는 것이 재발을 방지하는 유일한 방법이다. 그러나 우발적인 알러젠 노출은 드문 일이 아니며, 재발되어도 생명을 위협하지는 않지만, AFR은 불쾌하고 개와 보호자 모두의 삶의 질을 저하시킬 수 있으므로 단기 중재가 필요하다. 국소 병변에 글루코코르티코이드를 적용하거나, 전신에 병변이나 소양감이 퍼져있을 때는 전신 요법을 적용하는 것이 단기 중재에 포함된다. 저자는 오클라시티닙(oclacitinib)을 증상 재발이 완화될 때까지 0.4-0.6mg/kg q12H PO로 투여 후 중단하거나, 프레드니손(prednisone) 또는 메틸프레드니손(methylprednisolone) 0.5-1.0mg/kg을 매일 하루에 1회 혹은 2회 투여하면서 [17][18][19], 증상이 완화되기 시작하면 복용량을 점감하다가(taper) 투약을 중단하는 방법 중 하나를 선택한다. 후자의 방법이 사이클로스포린(cyclosporine)보다 상태를 더 빨리 개선시키는 경향이 있다.

 

원인 알러젠을 확인할 수 없거나 우발적 알러젠 노출이 너무 자주 발생하는 경우, 장기간 사용해도 안전한 치료법을 권장한다. 이 때 일반적으로 경구 오클라시티닙 또는 사이클로스포린이 사용되는데, 그 이유는 이런 경우 가능한 한 글루코코르티코이드의 사용을 피해야 하기 때문이다. 오클라시티닙은 급성 증상 악화 때와 동일한 용량으로 1일 2회 14일간 투여하고 그 이후에는 1일 1회 투여한다. 사이클로스포린은 임상 징후가 완화될 때까지 5mg/kg q24H로 투여하며, 그리고 나서 점차적으로 줄여서 회복을 위한 유지용량으로 감량해야 한다. 최근 도입된 대체 약물은 로키베트맙(lokivetmab)인데, 이는 IL-31을 표적으로 하며 개에게 적합한 단일클론 항체(mAb) 제제이다 [20]. 로키베트맙을 한 달에 한 번 1회 주사함으로써 임상 징후가 신속히 완화되고 약물 투여 하루 만에 소양증이 감소하고 7일 이내에 병변이 줄어드는 것으로 밝혀진 바 있다 [21].

 

경구용 필수 지방산(EFAs)은 투여 시 유익한 효과가 발생하기까지 오랜 시간이 걸리기 때문에 급성 증상 악화를 치료할 땐 거의 사용되지 않는다. 하지만, 장기간 사용하면 글루코코르티코이드를 사용을 줄이는 효과가 있다. 다른 약물[예: 마시티닙(masitinib), 유전자 재조합 개 인터페론-감마(recombinant canine interferon-gamma)]는 유익성이 전혀 없는 것으로 보이며, 이러한 상황에 사용되는 경우, 오프라벨(off-label) 약물로써 사용되는 것이다 [22]. 고용량 경구용 펜톡시필린(pentoxifylline), 일주일에 한 번 복용하는 저용량 경구용 메토트렉세이트(methotrexate)와 비타민 E, 항히스타민제과 같은 보조제에 대해서는 자세히 연구되지 않았으며 효능을 확인하기 위해서는 추가적인 근거가 필요하다.

 

언제든지 급성 증상 악화의 시발점이 되는 피부와 귀의 세균 및 효모 감염을 확인하는 것도 중요하다. 진단이 이루어지고 나면, 국소 항균 샴푸 및 스프레이 또는 필요한 경우 적절한 국소 및 전신 항균제를 항균요법에 대한 각 국의 국가지침에 따라 투여한다 [18][23][24].

마지막으로, 설하 면역요법은 최근 개 AFR 치료법으로 새롭게 알려졌으며, 하나 이상의 연구에서 설하 면역요법을 통해 임상적으로 탈감작을 안전하게 유도할 수 있음이 밝혀졌다 [25], 따라서 향후 이 옵션은 내성을 유도하여 개가 식품 관련 알러지 항원에 우발적으로 노출되는 것을 방지하는 데 도움이 될 수 있다.

결론

개에게 흔히 나타나는 식이역반응(AFR)은, 전형적인 부위에 전형적인 임상 징후를 보일 수 있지만, 불행히도 이러한 증상은 질병 특유의 특징이 아니며, 다른 질병도 똑같은 방식으로 증상이 나타날 수 있다. 문제를 더욱 복잡하게 하는 것은, 개의 경우 음식 이외의 것으로 유발되는 아토피 피부염과 벼룩 물림 과민증이 있을 수 있으며, AFR이 단독으로 문제를 일으킬 수도 있으나 피부 병변과 함께 다른 문제도 일으킬 수 있다는 점이다. 진단은 병력, 증상, 감별이 필요한 다른 질병의 가능성 배제, 제한식이시험을 기반으로 하여 이루어진다. 식품 알러젠을 철저하게 피할 수 있으면 완치될 수 있지만 (우발적 노출은 임상 징후의 재발을 일으킬 수 있고, 대증요법이 필요), 원인 알러젠을 알 수 없는 경우 재발을 방지하기 위해 장기간 약물투여 및 식이 관리가 필요하다.