Biomarkerii cardiaci la pisici

Introducere

În medicina felină, și cu precădere în cardiologie, NT-proBNP și troponina I sunt menționate frecvent ca parte a seturilor de investigații complementare pe care medicii le pot utiliza pentru a evalua funcția cardiacă sau pentru a căuta posibile leziuni miocardice. Faptul că determinările acestor doi biomarkeri sunt acum disponibile pe scară largă ridică diverse semne de întrebare, precum:

• Când ar trebui măsurate?
• Pe care ar trebui să îl aleg și de ce?
• În ce măsură aceste teste se corelează cu alte investigații, cum ar fi examenele imagistice toracice?
• Cum ar trebui interpretate rezultatele analizelor?

Biomarkeri cardiaci

Un biomarker este o substanță care poate fi determinată ca parte a procedurii de diagnosticare pentru anumite boli – în acest caz, afecțiuni cardiace. Biomarkerul ideal contribuie la screeningul, diagnosticul, prognosticul și monitorizare a diferitelor cardiomiopatii [1], iar testul trebuie să aibă o sensibilitate excelentă (i.e., adică foarte puține rezultate fals negative) pentru a permite diagnosticarea bolii, precum și o specificitate bună (i.e., adică nivel minim de rezultate fals pozitive) pentru a maximiza fiabilitatea [2].

Troponina I

Troponinele sunt proteine implicate în contracția și relaxarea mușchilor cardiaci și scheletici. Acestea sunt localizate în miofibrile alături de actină și miozină, și includ izotipuri diferite (I, T, C) în funcție de tipul de mușchi implicați (Figura 1). Troponina I (TnI) este prezentă doar în mușchiul inimii, ceea ce îi conferă o specificitate de 100%, și este considerată un marker al leziunii ischemice a miocardului. Concentrațiile plasmatice ale TnI cresc în câteva ore de la apariția unei leziuni cardiace și ating vârful în prima zi, însă valorile se pot menține ridicate timp de o săptămână [3],[4].

NT proBNP

Peptidele natriuretice (NP) sunt o familie de hormoni care reglează volumul intravascular și controlează tensiunea arterială. Acestea sunt secretate de cardiomiocite ca răspuns la distensia anormală a cardiomiocitelor și la supraîncărcarea de volum și / sau presiune, dar pot fi produse și de alte țesuturi. Efectul lor principal este de a contracara acțiunea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, care este hiperactiv în afecțiunile cardiace și este responsabil de remodelarea cardiacă. Așa cum sugerează și numele, NP provoacă natriureza, însă în același timp afectează diureza, vasodilatația, diastola și permeabilitatea vasculară și inhibă multiplicarea celulelor musculare netede.

Peptida natriuretică cerebrală sau BNP (Brain Natriuretic Peptide) a fost izolată mai întâi din creierul porcinelor, dar este secretată și de ventriculele cardiace. În patologiile cardiace, concentrațiile serice ale acesteia cresc și, ca atare, este considerată un marker al funcției cardiace. BNP este secretată inițial ca moleculă precursoare, fiind scindată de proteazele serice în C-BNP, forma activă, și NT-proBNP, forma inactivă. C-BNP are un timp de înjumătățire foarte scurt (90 de secunde), și din acest motiv NT-proBNP se utilizează cu scop diagnostic, deoarece are o stabilitate mai bună în timpul prelevării și depozitării probei[2], și un timp de înjumătățire semnificativ mai lung, de aproximativ 120 de minute.

Biomarkerii și cardiomiopatiile feline

Termenul cardiomiopatie se referă la o afecțiune miocardică definită prin una sau mai multe anomalii structurale și / sau funcționale ale mușchiului cardiac. Afecțiunea descrisă cel mai frecvent la pisici este cardiomiopatia hipertrofică (HCM), care este și afecțiunea discutată cel mai des în literatura de specialitate și în studiile care investighează rolul biomarkerilor în bolile cardiace. Până în prezent, rolul acestora în alte forme de cardiomiopatie (cum ar fi cardiomiopatia restrictivă, dilatativă sau nespecifică) a fost studiat într-o măsură mult mai mică [5].

Investigarea cardiomiopatiilor necesită teste diverse, unele cu caracter mai specializat (de exemplu., ecocardiografia și electrocardiografia). Testele care pot fi efectuate în practica medicală generală includ determinarea NT-proBNP și TnI, radiografiile toracice și măsurarea tensiunii arteriale sistemice. Gestionarea pacientului felin și prioritizarea diverselor investigații suplimentare depind de circumstanțele individuale (de exemplu, o pisică pentru care este necesar un screening simplu pentru boli cardiace comparativ cu o pisică aflată în suferință respiratorie). Este esențial să se țină cont de faptul că există uneori suprapuneri în ceea ce privește domeniile de aplicare ale testelor NT-proBNP și TnI și, ca atare, este important să se cunoască ce anume se evaluează în cadrul fiecărui test pentru a asigura o abordare diagnostică optimă (Tabelul 1).

Tabelul 1. Rezumatul diferitelor utilizări ale troponinei I și NT-proBNP la specia felină.

Biomarkeri la pisici cu detresă respiratorie

În cazul unei pisici cu detresă respiratorie, este util să se determine rapid dacă originea este cardiacă sau nu, evitându-se astfel și manipularea inutilă a unui pacient aflat deja adesea într-o stare instabilă. Înainte de a recolta o probă de sânge, trebuie avute în vedere fezabilitatea și raportul risc / beneficii (Figura 2). Pe de altă parte, la pacienții instabili, la care radiografiile toracice nu sunt recomandate, se poate avea în vedere un test rapid SNAP^® NT proBNP (efectuat pe loc în ambulatoriu) (Figura 3) combinat, dacă este posibil, cu o ecografie toracică. Un rezultat negativ sugerează, cu fiabilitate rezonabilă, că dispneea are cel mai probabil o cauză non-cardiacă [5].

În studiile efectuate la pisici cu detresă respiratorie și revărsat pleural, testul SNAP® Feline proBN a demonstrat o sensibilitate de 93,9-100% și o specificitate de 72,2-87,5% pentru diagnosticul de insuficiență cardiacă congestivă drept cauză a dispneei, utilizând probe de sânge [6],[7],[8]. Testul a fost efectuat de asemenea cu probe de lichid pleural, demonstrând sensibilitate foarte bună (respectiv, un număr mic de rezultate fals negative), dar specificitate variabilă, cu prea multe rezultate fals pozitive [6]. Într-un alt studiu s-au obținut rezultate mai bune atunci când proba pleurală a fost diluată la jumătate cu NaCl 0,9%, oferind o sensibilitatea finală de 100% și o specificitate de 85,7% [8]. Totuși, trebuie menționat faptul că utilizarea testului rapid ProBNP a fost validată oficial doar pentru ser sau plasma EDTA.

Principalul dezavantaj al determinării cantitative a NT-proBNP este timpul necesar pentru trimiterea probei la laborator și obținerea rezultatelor, ceea ce îi poate limita utilitatea în situații de urgență. Cu toate acestea, este un test fiabil pentru diferențierea între detresa respiratorie de origine cardiacă și non-cardiacă [4]. Mai multe studii au raportat sensibilități de 86,4-100% și specificități de 82,4-88,9% în probele de sânge. Sensibilitățile raportate pentru probele de lichid pleural nediluat au fost de 100% (niciun rezultat fals negativ), iar specificitatea a fost de 76,5-94,4%, în funcție de valoarea limită utilizată [7],[8],[9].

Determinarea TnI poate ajuta de asemenea la diferențierea între pacientul cu detresă respiratorie cardiacă și pacientul cu detresă respiratorie din alte cauze (Figura 4). De fapt, la pisicile dispneice cu cardiopatie concentrațiile serice ale TnI sunt semnificativ mai ridicate decât la pisicile sănătoase sau la cele cu detresă respiratorie care nu este de origine cardiacă [5],[10]. Totuși, la fel ca în cazul determinării cantitative NT-proBNP, acest test este adesea efectuat într-un laborator extern, ceea ce întârzie obținerea rezultatelor și poate încetini procesul de diagnosticare atunci când un pacient necesită îngrijiri urgente.

Biomarkerii în afecțiuni non-cardiace

Deoarece TnI se elimină prin rinichi, s-a demonstrat că pisicile cu boală renală cronică (BRC) pot prezenta valori crescute ale TnI chiar și în absența cardiomiopatiei [14],[17]. În mod similar, insuficiența severă a funcției respiratorii sau renale poate cauza concentrații plasmatice crescute ale NT-proBNP, sporind astfel probabilitatea unor rezultate fals pozitive [18]. Pisicile cu BRC și hipertensiune arterială prezintă concentrații mai mari ale NT-proBNP comparativ cu pisicile sănătoase sau cele cu BRC fără hipertensiune arterială asociată. În mod similar, concentrațiile de NT-proBNP sunt mai ridicate la pisicile cu BRC avansată comparativ cu alte stadii. Ca atare, se pare că NT-proBNP constituie un potențial marker al hipertensiunii arteriale sistemice. Pe de altă parte, la pisicile normotensive cu BRC ușoară până la moderată, concentrațiile de NT-proBNP nu diferă semnificativ comparativ cu pisicile sănătoase.

Valoarea prognostică a TnI a fost studiată la câini în situații critice care necesită terapie intensivă, cum ar fi torsiunea gastrică, sindromul răspunsului inflamator sistemic (SIRS), insuficiență multiorganică sau piroplasmoza (cu identificarea miocarditei secundare). La pisici nu sunt disponibile însă studii și date similare, mai ales în ceea ce privește afecțiuni precum SIRS, expunere la toxine, hipoxie, anemie și hipertermie [19].

Concluzie

NT-proBNP și TnI sunt parte integrantă a setului de investigații complementare recomandate pentru evaluarea funcției cardiace feline și identificarea posibilelor afecțiuni. După obținerea rezultatelor, este important să se evite concluziile pripite. Aceste rezultate trebuie considerate mai degrabă piese ale unui puzzle complex și trebuie interpretate sistematic, asociindu-le cât mai curând posibil cu investigații suplimentare, dintre care prima este ecocardiografia. Efectuarea testelor complementare și corelarea acestora cu rezultatele examenului clinic și cu istoricul medical vor permite în cele din urmă stabilirea unui diagnostic informat.

Determinarea cantitativă a NT-proBNP este relevantă în investigarea posibilelor cardiomiopatii, mai ales atunci când investigațiile ecografice nu sunt disponibile. Totuși, acest test nu este recomandat atunci când obiectivul urmărit este de a face distincția între o pisică sănătoasă și una cu CMH în stadiu incipient. Deși concentrația plasmatică a NT-proBNP crește odată cu severitatea leziunii cardiace, suprapunerea valorilor din grupuri diferite nu permite clasificarea cardiomiopatiilor (forme ușoare, moderate, severe) exclusiv pe baza valorilor NT-proBNP [4]. În plus, un rezultat care se încadrează în intervalul normal de referință nu este suficient pentru a concluziona că pacientul este sănătos, mai ales în cazul cardiomiopatiei în stadiu incipient, și nici că nu va dezvolta niciodată cardiomiopatie. În cazul în care există o suspiciune clinică puternică de boală, un rezultat „normal” nu exclude necesitatea efectuării unor investigații complementare, precum ecocardiografia. Pe de altă parte, un rezultat anormal ar trebui să impună întotdeauna investigații suplimentare [4]. Cu toate acestea, un studiu a arătat că determinarea cantitativă a NT-proBNP a făcut posibilă diferențierea între pisicile cu HCM ocultă și pisicile sănătoase, precum și între forma obstructivă și cea neobstructivă de HCM. În același studiu s-a demonstrat o corelație între NT-proBNP și TnI, precum și o corelație între NT-proBNP și diverși markeri ecocardiografici ai severității bolii [11].

Determinarea TnI poate fi luată în considerare pentru identificarea pisicilor cu formă subclinică de HCM, cu condiția să se utilizeze un test cu sensibilitate foarte ridicată [4]. Pisicile afectate au o concentrație serica de TnI mai mare decât pisicile sănătoase, iar această concentrație este corelată cu grosimea măsurată a peretelui liber ventricular stâng. Este interesant faptul că valoarea concentrației serice de TnI diferă semnificativ între grupuri diferite (pisici sănătoase, HCM ușoară, HCM moderată, HCM severă, prezența sau absența trombului arterial, stadiul de decompensare comparativ cu cel de compensare etc.) și crește odată cu severitatea HCM [12],[13]. Într-un studiu s-a constatat că o valoare limită a TnI de 0,06 ng/mL ar putea diferenția pisicile sănătoase de cele cu HCM subclinică, cu o sensibilitate de 87,8% și o specificitate de 95,4%. Sensibilitatea atinge 100% (cu aceeași specificitate de 95,4%) atunci când se utilizează acest prag pentru a diferenția pisicile sănătoase de pisicile cu HCM subclinică în stadiu avansat [14]. De remarcat totuși că sensibilitatea și specificitatea variază de la un studiu la altul, precum și în funcție de obiectivele urmărite și de valoarea limită utilizată.

Biomarkeri pentru monitorizarea cardiomiopatiilor feline

Există puține studii privind utilizarea acestor doi biomarkeri în monitorizarea cardiomiopatiilor feline, iar utilizarea lor este descrisă în general ca fiind una din etapele procesului de diagnosticare. S-a afirmat că TnI are valoare prognostică, iar concentrațiile plasmatice crescute sunt asociate cu un risc crescut de deces cardiovascular, în special la pisicile cu CMH, indiferent de prezența insuficienței cardiace congestive sau a dilatării atriului stâng [4],[15],[16]. Cu toate acestea, măsurătorile periodice ale TnI oferă doar un beneficiu moderat în urmărire și puține informații suplimentare de prognostic [16].

Biomarkerii în afecțiuni non-cardiace

Deoarece TnI se elimină prin rinichi, s-a demonstrat că pisicile cu boală renală cronică (BRC) pot prezenta valori crescute ale TnI chiar și în absența cardiomiopatiei [14],[17]. În mod similar, insuficiența severă a funcției respiratorii sau renale poate cauza concentrații plasmatice crescute ale NT-proBNP, sporind astfel probabilitatea unor rezultate fals pozitive [18]. Pisicile cu BRC și hipertensiune arterială prezintă concentrații mai mari ale NT-proBNP comparativ cu pisicile sănătoase sau cele cu BRC fără hipertensiune arterială asociată. În mod similar, concentrațiile de NT-proBNP sunt mai ridicate la pisicile cu BRC avansată comparativ cu alte stadii. Ca atare, se pare că NT-proBNP constituie un potențial marker al hipertensiunii arteriale sistemice. Pe de altă parte, la pisicile normotensive cu BRC ușoară până la moderată, concentrațiile de NT-proBNP nu diferă semnificativ comparativ cu pisicile sănătoase.

Valoarea prognostică a TnI a fost studiată la câini în situații critice care necesită terapie intensivă, cum ar fi torsiunea gastrică, sindromul răspunsului inflamator sistemic (SIRS), insuficiență multiorganică sau piroplasmoza (cu identificarea miocarditei secundare). La pisici nu sunt disponibile însă studii și date similare, mai ales în ceea ce privește afecțiuni precum SIRS, expunere la toxine, hipoxie, anemie și hipertermie [19].

Concluzie

NT-proBNP și TnI sunt parte integrantă a setului de investigații complementare recomandate pentru evaluarea funcției cardiace feline și identificarea posibilelor afecțiuni. După obținerea rezultatelor, este important să se evite concluziile pripite. Aceste rezultate trebuie considerate mai degrabă piese ale unui puzzle complex și trebuie interpretate sistematic, asociindu-le cât mai curând posibil cu investigații suplimentare, dintre care prima este ecocardiografia. Efectuarea testelor complementare și corelarea acestora cu rezultatele examenului clinic și cu istoricul medical vor permite în cele din urmă stabilirea unui diagnostic informat.