บทนำ
ความชราอาจนิยามได้ว่าเป็นความเสื่อมด้านการทำงานตามระยะเวลาที่ผ่านไปและเป็นแขนงที่ค่อนข้างใหม่ในการศึกษา [1] มนุษย์ทั่วโลกเริ่มมีอายุขัยที่มากขึ้นซึ่งมีสาเหตุหลักมาจากการเปลี่ยนแปลงของข้อมูลประชากรที่มีการลดอัตราการตายช่วงแรกคลอด การลดอัตราการตายในช่วงปฐมวัย และมีการควบคุมโรคติดต่อได้ดีขึ้น ในหลายประเทศพบว่าประชากรมีอายุขัยเฉลี่ยมากกว่า 60 ปีโดยในประเทศที่ร่ำรวยอาจมีอายุขัยเฉลี่ย 80 ปีหรือมากกว่า ทั้งหมดนี้เป็นผลมาจากการพัฒนาวิธีการรักษาโรคที่เคยรักษาไม่ได้และการจัดการโรคเรื้อรังที่ดีขึ้น อย่างไรก็ตามอายุขัยที่ยืนยาวขึ้นไม่ได้รวมถึงสุขภาพที่ดี ความท้าทายทางการแพทย์คือการจัดการให้มีอายุยืนยาวและปราศจากโรคเรื้อรังหรือโรคที่ทำให้ร่างกายทรุดโทรม ปัจจัยเหล่านี้ไม่เพียงส่งผลต่อความเป็นอยู่ของมนุษย์แต่ยังส่งผลกระทบทางเศรษฐกิจอย่างมากจากการขาดแคลนแรงงานในการผลิตและการสูญเสียงบประมาณในการดูแลผู้ป่วย
สถานการณ์เดียวกันสามารถพบได้ในสัตว์เลี้ยงทั้งจากโภชนาการที่ดีขึ้น การทำวัคซีนและการจัดการด้านการสืบพืนธุ์ร่วมกับความก้าวหน้าในการวินิจฉัยและรักษาโรคส่งผลให้อายุขัยของสุนัขและแมวยืนยาวมากกว่าเดิมซึ่งอาจเปรียบเทียบได้ยากเนื่องจากไม่มีการศึกษาอายุขัยสัตว์เลี้ยงก่อนหน้านี้ที่ยาวนานกว่าการศึกษาที่มีในปัจจุบัน [2] [3] การศึกษาในสหราชอาณาจักรประมาณอายุขัยเฉลี่ยของแมวไว้ที่ 14 ปี [3] และสุนัขที่ 12 ปี [2] แต่แมวสามารถมีอายุยืนได้ถึง 30 ปี1 และในบางครั้งอาจนานกว่านั้นจากรายงานที่ไม่ได้รับการยืนยัน อย่างไรก็ตามจากการที่สัตว์มีอายุขัยยืนยาวมากขึ้นทำให้เกิดโรคเรื้อรังที่มีสาเหตุมาจากอายุที่มากขึ้นตามมาทำให้สัตวแพทย์จำเป็นต้องพิจารณานำศาสตร์ด้านชีววิทยาของการเกิดความชรามาประยุกต์เพื่อเพิ่มระยะเวลาที่สัตว์เลี้ยงมีสุขภาพดีควบคู่ไปกับอายุขัยที่มากขึ้นร่วมกับการรักษาเฉพาะโรคที่ปฏิบัติอยู่ในปัจจุบัน
1 AnAge database; ดูได้ที่ https://genomics.senescence.info/species
การเปลี่ยนแปลงทางกายภาพของความชรา
การเปลี่ยนแปลงทางกายภาพที่เป็นผลจากความชราสามารถพบได้ทั้งในคนและสัตว์เลี้ยง (รูป 1) ในคนจะพบการเปลี่ยนแปลงของผิวหนัง (มีผลจากรูปแบบการใช้ชีวิตอย่างมาก) การเปลี่ยนแปลงของระบบกระดูกและกล้ามเนื้อ(การลดลงของมวลกล้ามเนื้อและพลกำลัง)รวมไปถึงโรคต่างๆเช่นกระดูกพรุน (osteoporosis) ที่ทำให้ความสูงลดลงร่วมกับกระดูกสันหลังโค้งงอมากขึ้น และโรคข้อเสื่อม (osteoarthritis ; OA) ซึ่งทำให้สูญเสียการเคลื่อนไหว
นอกจากนี้ยังพบการเสื่อมถอยของประสาทสัมผัสต่างๆ ที่พบได้มากที่สุดคือการมองเห็นและการได้ยินรวมไปถึงการทำงานของสมอง โรคที่เกี่ยวข้องกับอายุในคนได้แก่โรคระบบหัวใจและหลอดเลือดรวมไปถึงความดันโลหิตสูง การเสื่อมของระบบประสาทและโรคมะเร็ง
ในแมวเราสามารถพบการเปลี่ยนแปลงทางกายภาพที่เป็นผลมาจากความชรา (รูป 2a, 2b) ทั้งการเปลี่ยนแปลงของผิวหนังที่ทำให้สภาพและสีของขนเปลี่ยนไป[4] โรคข้อเสื่อมในแมวทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการเคลื่อนไหวรวมไปถึงพฤติกรรมการ grooming [5] การทำงานของประสาทสัมผัสต่างๆลดลงรวมถึงการทำงานของสมอง [6] โรคที่มาพร้อมกับอายุที่มากขึ้นในแมวมีทั้งโรคไตวายเรื้อรัง hyperthyroidism โรคหัวใจรวมถึงความดันโลหิตสูง ข้อเสื่อม เบาหวาน และเนื้องอก [6] ผลการศึกษาฉบับหนึ่งในสหราชอาณาจักรรายงานสาเหตุการเสียชีวิต 5 อันดับแรกในแมวอายุมากกว่า 5 ปีประกอบด้วย โรคไต (ร้อยละ 13.6) โรคที่ไม่จำเพาะเจาะจง (ร้อยละ 12.6) เนื้องอก (ร้อยละ 12.3) ปัญหาจากก้อนเนื้อ (ร้อยละ 11.6) และปัญหาความผิดปกติของระบบประสาท (ร้อยละ 7.8) [3] ปัญหาจากก้อนเนื้อในการศึกษานี้ไม่ได้นิยามถึงกระบวนการเกิดอย่างชัดเจนจึงอาจมีการซ้อนทับกันกับเนื้องอกได้ทำให้ปัญหานี้และโรคไตเป็นสาเหตุการเสียชีวิตมากที่สุดในแมวสูงอายุ อายุมัธยฐานของแมวที่เสียชีวิตจากโรคที่ไม่จำเพาะเจาะจงอยู่ที่ 16 ปีซึ่งอาจสันนิษฐานได้ว่าเกิดจากหลายโรคร่วมกันและสภาพร่างกายที่อ่อนแอตามอายุที่มากขึ้นส่งผลให้สัตวแพทย์ทำการวินิจฉัยโรคที่เป็นสาเหตุหลักได้ยากและเจ้าของสัตว์เลี้ยงเกิดความลังเลที่จะวินิจฉัยเพิ่มเติม
ความชราเริ่มต้นเมื่อใด
จุดเริ่มต้นของความชราไม่ได้มีการระบุไว้อย่างชัดเจน การเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับอายุในคนจะเกิดที่ระยะเวลาแตกต่างกันไปในแต่ละเนื้อเยื่อ การวิจัยในแมวยังมีความชัดเจนน้อยกว่าในคนแต่อาจพอสรุปได้ว่าความชราเริ่มที่อายุประมาณ 7 ปี [4] [7] ข้อมูลจากแมวที่เลี้ยงในบ้านของประเทศสหรัฐอเมริกาประมาณการว่าแมวจะหมดวัยเจริญพันธุ์ในช่วงอายุดังกล่าว ระดับการทำกิจกรรมรวมถึงระบบการเผาผลาญในร่างกายลดลงส่งผลให้มีน้ำหนักมากขึ้นและมีไขมันสะสม [7] นอกจากนี้ยังพบความชุกของโรคเรื้อรังหลายชนิดเพิ่มมากขึ้นในแมวที่อายุมากกว่า 9 ปี [6]
สิ่งสำคัญคือความชราจะเกิดในสัตว์ทุกตัวแต่โรคที่มาพร้อมความชราจะเกิดในสัตว์บางตัวเท่านั้น ในทางการแพทย์ของคนมีความพยายามที่จำกัดการใช้นิยามว่า geriatric กับผู้ที่มีความชราและเกิดโรคที่มีสาเหตุมาจากความชราซึ่งส่งผลกระทบต่อสุขภาพและความเป็นอยู่ของคนผู้นั้นจากเดิมที่หมายรวมถึงผู้สูงอายุทั้งหมด ในทางสัตวแพทย์ควรมีการจำกัดความใหม่เช่นเดียวกันเพราะมีประชากรสัตว์สูงอายุที่ไม่ป่วยด้วยโรคที่มีสาเหตุจากความชราเพิ่มมากขึ้น (รูป 3)
กระบวนการของความชรา
สาเหตุของการเปลี่ยนแปลงทางกายภาพของความชราเกิดจากกระบวนการทางชีววิทยาและชีวเคมีที่ซับซ้อน ในส่วนของชีววิทยาเกี่ยวกับความชรานั้นกว้างและมีการศึกษาต่อเนื่องของกระบวนการเกิดความชราที่ระดับเซลล์ ระดับระบบต่างๆโดยใช้โมเดลสัตว์ และระดับประชากรโดยการศึกษาตามรุ่นในมนุษย์ (human cohort study) ทั้งหมดมีจุดมุ่งหมายที่จะเข้าใจกระบวนการเกิดความชราเพื่อที่จะหาจุดเข้าไปแก้ไขทำให้ยืดอายุขัยออกไปได้ เป็นที่ทราบกันว่าหากสามารถชะลอกระบวนการเกิดความชราได้จะสามารถลดความเร็วของการเกิดโรคที่มาพร้อมกับความชราส่งผลให้มีสุขภาพที่ดีร่วมกับอายุยืนยาวขึ้น
ในช่วงปีที่ผ่านมาได้มีความสนใจในการนำโมเดลสุนัขมาใช้ศึกษากระบวนการเกิดความชรามากขึ้น สาเหตุที่ทำให้สุนัขเป็นตัวแทนที่ดีในการศึกษาโรคชราในคนทำให้สามารถนำมาประยุกต์ใช้กับแมวได้ [8] แมวแตกต่างจากสุนัขในแง่ความแปรปรวนของอายุขัยเนื่องจากข้อจำกัดด้านสายพันธุ์น้อยกว่าแต่แมวที่อยู่อย่างอิสระอาจมีความแปรปรวนของอายุขัยต่างจากแมวที่เป็นสัตว์เลี้ยงซึ่งมีสาเหตุมาจากโรคติดเชื้อและอุบัติเหตุ จากที่ได้กล่าวไว้ข้างต้นว่าอายุขัยสูงสุดของแมวมากกว่าสุนัขที่ 30 ปีและ 24 ปีตามลำดับ1 ถึงแม้ว่าอายุขัยเฉลี่ยตามรายงานจะใกล้เคียงกันคือ 14 ปีในแมวและ12 ปีในสุนัข [2] [3]
1 AnAge database; ดูได้ที่ https://genomics.senescence.info/species
กระบวนการเกิดความชราทำให้ร่างกายอ่อนแอและมีโอกาสเจ็บป่วยง่ายขึ้นรวมไปถึงมีความต้านทานต่อความเครียดต่างๆลดลง พบว่าโรคชนิดเดียวกันทำให้แมวสูงอายุมีอาการแย่กว่าในแมวอายุน้อย การศึกษากระบวนการเกิดความชราอาจช่วยให้พบจุดที่สามารถเข้าไปจัดการหรือใช้คัดกรองโรคเพื่อให้เกิดประโยชน์สูงสุดต่อชีวิตสัตว์
9 ลักษณะของกระบวนการเกิดความชรา
มีลักษณะพิเศษทั้งหมด 9 ประการที่จำเพาะต่อความชราดังในแผนภาพ 1 ปัจจัยที่จะเป็นลักษณะของกระบวนการเกิดความชราต้องมีคุณสมบัติดังนี้ [1]
- พบในกระบวนการเกิดความชราตามปกติ
- หากทำให้ปัจจัยนั้นรุนแรงขึ้นในการทดลองจะต้องเร่งกระบวนการเกิดความชรา
- หากทำให้ปัจจัยนั้นอ่อนแรงหรือเบาบางลงในการทดลองจะชะลอกระบวนการเกิดความชราและยืดอายุขัยออกไป
อย่างไรก็ตามปัจจัยเหล่านี้มักมีความเกี่ยวข้องกันและอาจไม่ตรงตามคุณสมบัติทั้งหมด ในครั้งนี้เราจะแยกออกเป็นแต่ละข้อและดูว่ามีความเกี่ยวข้องอย่างไรต่อแมวสูงวัยรวมถึงโรคที่มีสาเหตุจากความชรา
ความไม่เสถียรของสารพันธุกรรม (Genomic Instability)
ลักษณะแรกของความชราคือความเสียหายของสารพันธุกรรมสะสมซึ่งมีสาเหตุจากทั้งปัจจัยภายนอกและภายในร่างกาย ความชราเกิดจากทั้งสองปัจจัยส่งผลให้เพิ่มความเสียหายต่อเซลล์และทำให้การซ่อมแซมตนเองของเซลล์ลดลง ความเสียหายที่เกิดขึ้นส่งผลต่อ DNA ของนิวเคลียส DNA ของไมโตคอนเดรียและโครงสร้างของ DNA [1] ในแมวสามารถเชื่อมโยงกับโอกาสการเกิดเนื้องอกในแมวที่อายุมากขึ้น [3] เซลล์เนื้องอกที่เพาะเลี้ยง (tumor lines) ของแมวพบว่ามีความไม่เสถียรของสารพันธุกรรมเพิ่มมากขึ้นเหมือนกับในคน
เนื้องอกของต่อมไทรอยด์เป็นเนื้องอกที่พบได้บ่อยที่สุดในแมวชนิดหนึ่งส่งผลให้เกิดภาวะ hyperthyroidism และพบในแมวอายุเกิน 10 ปี ร้อยละ 8.7 สัตวแพทย์ส่วนมากมักไม่จัดเนื้องอกชนิดนี้เป็นมะเร็ง (รูป 4, 5) ภาวะ hyperthyroidism ในแมวจัดว่าเป็นเนื้องอกชนิด functional adenoma ของต่อมไทรอยด์ซึ่งคล้ายกับ Plummer’s disease ในคน โรคที่พบได้น้อยกว่าคือ thyroid gland carcinoma โดยยังไม่มีรายงานของโรคภูมิคุ้มกันตนเองต่อต่อมไทรอยด์ในแมวที่ในคนเรียกว่า Graves’ disease ซึ่งเป็นสาเหตุหลักของ hyperthyroidism ในคน
กระบวนการเกิดพยาธิสภาพของภาวะ hyperthyroidism ในแมวซับซ้อนและมีหลายปัจจัยมาเกี่ยวข้อง เชื่อว่าสารประกอบในสิ่งแวดล้อมมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดโรค [9] ผลของอาหารยังไม่ได้รับการยืนยัน [10] มีการระบุว่าการแสดงออกของสารพันธุกรรมมีส่วนต่อการเกิดโรคตัวอย่างเช่น พบว่ามีการแสดงออกของโปรตีน c-RAS มากกว่าปกติในแมวที่มีภาวะ hyperthyroidism ร่วมกับ adenoma [11] และเกิดการกลายพันธุ์ของยีน Gsα Gene [12] นอกจากนี้ยังพบการกลายพันธุ์ของเซลล์ร่างกายที่ thyroid-stimulation hormone receptor อีกด้วย [13]
การสูญเสียหาง Telomere (Telomere Attrition)
คุณลักษณะนี้มีคุณสมบัติของกระบวนการชราครบถ้วน telomere คือโครงสร้างบริเวณปลายปลายโครโมโซมที่มีลักษณะเหมือนปลอกหุ้มช่วยในความเสถียรของสารพันธุกรรม telomere จะสั้นลงทุกครั้งที่เกิดการแบ่งตัวของโครโมโซม จากความสำคัญนี้ทำให้ถูกแยกออกมาเป็นลักษณะที่สำคัญของความชรา (รูป 6) เซลล์ร่างกายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมีปริมาณ telomerase ซึ่งเป็น ribonucleoprotein ที่สามารถซ่อมแซม telomere อยู่น้อยมากหรือไม่พบเลย ทำให้ telomere ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมีความสามารถในการซ่อมแซมตัวเองต่ำนำไปสู่ความเสียหายอย่างถาวรของ DNA อายุที่มากขึ้นจะส่งผลให้ telomere สั้นลงจนถึงระดับวิกฤติที่ร่างกายจะตรวจพบและจัดว่าเป็น DNA ที่เสียหาย กระตุ้นให้เกิดกระบวนการเสื่อมหรือ apoptosis ของเซลล์ การศึกษาในแมวพบว่า telomere ของเม็ดเลือดจะสั้นลงในแมวที่มีภาวะไตวายเรื้อรังและมีอายุมากขึ้น นอกจากนี้ยังพบการแสดงออกของ telomerase มากขึ้นในเนื้องอกบางชนิดจึงเป็นคำอธิบายว่าทำไมเซลล์เนื้องอกถึงเจริญเติบโตได้รวดเร็ว
การเปลี่ยนแปลงของกระบวนการเหนือพันธุกรรม (Epigenetic Alterations)
การเปลี่ยนแปลงของกระบวนการเหนือพันธุกรรมซึ่งเป็นหนึ่งใน heritable change ลักษณะสำคัญคือไม่มีการเปลี่ยนแปลงของลำดับโครโมโซมแต่มีการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีน แบ่งออกเป็น 3 แบบ
- DNA methylation: เป็นกระบวนการทางชีววิทยาที่มีการเติมหมู่ methyl เข้าไปที่โมเลกุลของ DNA ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของการทำงานโดยที่ไม่มีการเปลี่ยนลำดับโครโมโซม กระบวนการนี้เป็นสิ่งจำเป็นต่อพัฒนาการของร่างกายและสัมพันธ์กับกระบวนการที่สำคัญทางสรีรวิทยาและพยาธิวิทยาต่างๆ อย่างไรก็ตามพบว่าความชราจะทำให้ลดการเกิด methylation โดยรวมแต่จะเกิดแบบเฉพาะที่เพิ่มมากขึ้น [1] มีการศึกษาไม่นานมานี้ใช้กระบวนการนี้แทนนาฬิกาของกระบวนการเหนือพันธุกรรมในคนพบว่ามีการเปลี่ยนแปลงเหมือนในสุนัขและสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมชนิดอื่น [14]
- Histone modification: histones และ sirtuins คือกลุ่มของโปรตีนในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่มีความสำคัญต่อความแข็งแรงของเซลล์ sirtuin ถอดรหัสจากยีน SIRT โดยโปรตีนที่ผลิตจาก SIRT 1 3 และ 6 ช่วยให้เกิดกระบวนการชราอย่างสุขภาพดี [1] พบว่า sirtuin 1 กดการอักเสบใน fibroblast ของแมว [15] นอกจากนี้ยังมีการศึกษาเบื้องต้นถึงการเมตาบอไลซ์ resveratrol (sirtuin activator) ในแมวเพื่อที่จะนำมาใช้เป็นสารเสริมอาหารที่จะช่วยลดกระบวนการอักเสบที่เกิดขึ้นเมื่อแมวแก่ตัวลงได้ [16]
- Chromatin remodeling: การลดลงของโปรตีนในโครโมโซมและการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของโครโมโซมเกิดในเซลล์ที่แก่ตามธรรมชาติหรือมีพยาธิสภาพที่ทำให้เกิดความชรา การแสดงออกที่มากเกินหรือน้อยเกินของ heterochromatin protein-1-alpha ส่งผลต่ออายุขัยและพละกำลังกล้ามเนื้อของแมลงวัน นอกจากนี้ heterochromatin ยังมีบทบาทในการประกอบ telomere เป็นการบ่งชี้ว่าปัจจัยเหนือพันธุกรรมส่งผลต่อความยาวของ telomere
ในอนาคตหากเราสามารถเปลี่ยนแปลงและควบคุมการเปลี่ยนแปลงเหนือพันธุกรรมได้อาจทำให้สามารถควบคุมสารพันธุกรรมซึ่งจะส่งผลให้มีอายุยืนยาวขึ้นร่วมกับการคงการทำงานและลดความเปราะบางที่มากับอายุที่มากขึ้นส่งผลให้มีสุขภาพที่ดี
Nathalie J. Dowgray
การสูญเสีย Proteostasis (Loss of Proteostasis)
Proteostasis คือความสามารถในการสร้างความเสถียรแก่โปรตีนที่ถูกพับอย่างถูกต้องรวมไปถึงกระบวนการในการพับโปรตีนที่ถูกกางออกหรือนำโปรตีนออกด้วยวิธี degradation หรือ autophagy ความชราทำให้กระบวนการ proteostasis เกิดการเปลี่ยนแปลง ในคนพบว่าการแสดงออกอย่างเรื้อรังของโปรตีนที่ถูกกาง กางผิดหรือจับเป็นกลุ่มก้อนมีความเกี่ยวข้องกับโรคที่มาพร้อมกับอายุที่มากขึ้นบางอย่าง [1] พบ amyloid b plaque ในแมวสูงอายุที่มีความผิดปกติของพฤติกรรมและ tau phosphorylation มีความเกี่ยวของกับอาการชักในแมวแก่ อัตราการตายของแมวที่เป็นผลมาจากความผิดปกติของพฤติกรรมและระบบประสาทคาดว่าอยู่ที่ร้อยละ 1.3 (อายุมัธยฐานเท่ากับ 16 ปี )และร้อยละ 7 (อายุมัธยฐานเท่ากับ 15.1 ปี) ตามลำดับ [2] โดยที่เนื้องอกอาจเป็นส่วนหนึ่งของสาเหตุการตายด้วยก็ได้ pancreatic amyloid พบว่ามีส่วนเกี่ยวข้องกับโรคเบาหวานในแมว ในขณะที่ amyloidosis เป็นพยาธิสภาพที่พบได้ไม่ยากในการผ่าซากแมวที่ป่วยด้วยโรคไตวายเรื้อรัง การควบคุมกระบวนการ autophagy พบว่าสามารถยืดอายุขัยได้ในการทดลอง และมีการทดลองใช้ rapamycinซึ่งออกฤทธิ์กดภูมิคุ้มกันและต้านการแบ่งตัวของเซลล์สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมในการจัดการความชราในสุนัข [17]
ความผิดปกติในการรับรู้สารอาหาร (Deregulated nutrient sensing)
การรับรู้สารอาหารเป็นความสามารถของเซลล์ในการรับรู้และตอบสนองต่อสารที่ให้พลังงานเช่นกลูโคส มีการคาดว่าความผิดปกติในการรับรู้สารอาหารอาจเกี่ยวข้องกับความชรา ยกตัวอย่างเช่น pathway ของ insulin และ insulin-like growth factor 1 (IGF-1) ได้ถูกเก็บรักษาผ่านการวิวัฒนาการมาเป็นเวลานาน การควบคุม pathway หรือเป้าหมายของ pathway จะส่งผลต่ออายุขัยได้ การจำกัดปริมาณพลังงานเป็นที่ทราบว่าช่วยในการยืดอายุขัยออกไปในสิ่งมีชีวิตหลายชนิดทั้งผ่าน pathway นี้โดยตรงหรือผ่านกลุ่มโปรตีนสำคัญอื่นที่ทำหน้าที่ในการรับรู้สารอาหาร การศึกษาในสุนัขเพื่อดูศักยภาพของยา rapamycin ซึ่งเลียนแบบผลของการจำกัดพลังงานจากอาหารโดยกด pathway ในการรับรู้สารอาหารแต่ยังไม่ได้มีการศึกษาในแมว อย่างไรก็ตามพบว่ามีการลดลงของ IGF-1 ในแมวสูงอายุ [18] ในขณะที่การลดลงของ GH และ IGF-1 พบได้ในสัตว์สูงอายุชนิดอื่น ทั้งหมดนี้อาจเป็นกลไกป้องกันตนเองของร่างกายเพราะการลดลงของ GH และ IGF-1 ทำให้ลดการเจริญเติบโต การเผาผลาญ และลดความเสียหายของเซลล์เป็นความพยายามที่จะยืดอายุขัย มีรายงานการลดลงของ GH และ IGF-1 ในการทดลองที่เหนี่ยวนำให้เกิดการแก่ก่อนเวลาอันควร ทำให้ในบางสถานการณ์กลไกป้องกันตนเองนี้อาจส่งผลให้ความชรารุนแรงขึ้น มีการศึกษาถึงผลของ IGF-1 ที่ลดลงต่อเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟไซต์ในแมวสูงอายุ เพราะจำนวน T-cell ที่ลดลงมีความเกี่ยวข้องกับภาวะ senescence ของระบบภูมิคุ้มกัน แต่ยังไม่พบผลกระทบโดยตรงต่อเม็ดเลือดขาวลิมโฟไซต์ที่หมุนเวียนในกระแสเลือด [18] พยาธิสภาพที่เกิดการเพิ่มขึ้นของ IGF-1 ซึ่งเป็นผลมาจากระดับ GH ที่เพิ่มขึ้น พบได้ในแมวที่มีภาวะ acromegaly ที่มีสาเหตุจากเนื้องอกของต่อม pituitary หากไม่รักษาจะส่งผลต่อการเจริญของเซลล์และระบบการเผาผลาญทำให้อายุขัยสั้นลงเนื่องจากแมวมักมีภาวะเบาหวานที่ไม่ตอบสนองต่อ insulin และเสียชีวิตด้วยภาวะ congestive heart failure ไตวาย หรืออาการอื่นที่เกี่ยวข้องกับการขยายของเนื้องอกต่อม pituitary
ปัจจุบันโรคอ้วนเป็นปัญหาที่ได้รับความสำคัญมากขึ้นในสัตว์เลี้ยงและมีผลต่อระบบการเผาผลาญ (รูป 7) มีความเป็นไปได้สูงว่าโรคอ้วนจะส่งผลต่ออายุขัยของแมวผ่านการทำให้เกิดความผิดปกติของกระบวนการรับรู้สารอาหารที่ยังไม่ค้นพบ พบว่าแมวที่มี body condition score สูงไปหรือต่ำไปจะมีอายุขัยที่สั้นลง [19]
ไมโตคอนเดรียทำงานผิดปกติ (Mitochondrial Dysfunction)
ไมโตคอนเดรียที่ทำงานผิดปกติจะเร่งให้เกิดความชราเร็วขึ้น เคยมีแนวคิดว่า reactive oxygen species หรือ ROS มีส่วนทำให้ไมโตคอนเดรียผิดปกติจากอนุมูลอิสระแต่ปัจจุบันพบว่าเป็นสารรักษาความสมดุลภายในเซลล์ หาก ROS ผ่าน thresholdแล้วอาจเร่งความเสียหายจากกระบวนการเกิดการชราได้ [1] การศึกษาในปี 2013 [20] พบว่าแมวเพศผู้อาจมีความเสี่ยงต่อ oxidation มากกว่าเพศเมีย แต่ความสำคัญของการศึกษานี้ในศาสตร์เกี่ยวกับความชรายังไม่ชัดเจนนักจากการที่ได้มีการเปลี่ยนแนวคิดเกี่ยวกับ ROS การฝึกความทนทานของร่างกายและการทำ intermittent fasting ในคนสามารถยืดอายุขัยออกไปได้จากการลดการสลายของไมโตคอนเดรีย ในขณะที่ telomere และ sirtuin มีบทบาทในการป้องกัน [1]
การหยุดการแบ่งตัวของเซลล์ (Cellular Senescence)
การหยุดการแบ่งตัวของเซลล์เป็นขั้นตอนที่วัฏจักรภายในเซลล์หยุดลงอย่างถาวรผ่านการกระตุ้นโดยการหดสั้นลงของ telomere หรือสิ่งกระตุ้นอื่นที่เกี่ยวข้องกับอายุ [1] การหยุดการแบ่งตัวอาจไม่เกิดในเนื้อเยื่อที่ชราแล้วเสมอไป การสะสมของเซลล์ที่หยุดแบ่งตัวแล้วในเนื้อเยื่ออาจเกิดจากอัตราการผลิตเซลล์ที่หยุดแบ่งตัวเพิ่มมากขึ้นหรือมีการขจัดเซลล์เหล่านั้นได้น้อยลงซึ่งอาจเป็นผลจากภูมิคุ้มกันที่บกพร่อง [1] กระบวนการหยุดการแบ่งตัวของเซลล์เป็นขั้นตอนตามธรรมชาติในการขจัดเซลล์ที่เสียหายหรือมีแนวโน้มจะกลายเป็นเซลล์มะเร็ง แต่หากมีปัญหาในการขจัดหรือทดแทนเซลล์ที่หยุดการแบ่งตัวอาจส่งผลต่อกระบวนการเกิดความชราได้ [1] เซลล์ที่หยุดการแบ่งตัวแล้วจะมี pro-inflammatory secretome ซึ่งเป็นสารโปรตีนที่หลั่งเข้าสู่ extracellular space ซึ่งอาจส่งผลต่อกระบวนการเกิดความชราเช่นกัน นอกจากพบว่า telomere ในแมวที่มีภาวะไตวายเรื้อรังจะสั้นลงแล้ว ในการศึกษาหนึ่งพบว่ามีปริมาณของเซลล์ที่หยุดการแบ่งตัวซึ่งย้อมติดสี beta-galactosidase เพิ่มมากขึ้นแต่ไม่ถึงค่า significance ทางสถิติ [21] นอกจากนี้ยังมีหลักฐานว่าเซลล์ที่หยุดแบ่งตัวอาจเกี่ยวข้องกับการอักเสบเรื้อรังและภาวะ fibrosis ที่เป็นตัวขับเคลื่อนโรคไตในแมว การหยุดแบ่งตัวอาจลดการเพิ่มจำนวนของ renal tubular epithelial cell เมื่อรวมกับผลของ telomere ที่สั้นลงแล้วส่งผลให้เกิดภาวะไตวายเรื้อรัง [22].
ความอ่อนล้าของ stem cell (Stem cell exhaustion)
ความอ่อนล้าของ stem cell จะลดการซ่อมแซมเนื้อเยื่อโดยรวมทั้งการขาดเซลล์ใหม่มาทดแทน และการที่ระบบภูมิคุ้มกันไม่ขจัดเซลล์ที่หยุดการแบ่งตัวหรือมีความเสียหาย [1] ซึ่งอาจเป็นผลมาจากการที่ผลิตเม็ดเลือดน้อยลง นำไปสู่ภาวะโลหิตจาง เพิ่มความเสี่ยงต่อ amyloid malignancies และการลดลงของภูมิคุ้มกันที่เกิดขึ้นภายหลัง [1] จากการศึกษาพบปริมาณของ T-cell B-cell และ natural killer cell ลดลงในแมวอายุ 10-14 ปีเมื่อเทียบกับแมวอายุ 2-5 ปี [23] ถึงแม้ว่าการเปลี่ยนแปลงนี้จะไม่ส่งผลต่อความไวในการติดเชื้อหากแมวได้รับภูมิคุ้มกันมากพอในช่วงโตเต็มวัยแต่จะมีผลต่อการทำวัคซีนใหม่ในการสร้าง antibody titer มีข้อสรุปเกี่ยวกับภูมิคุ้มกันในแมวสูงอายุตีพิมพ์ในปี 2010 แต่หลังจากนั้นยังไม่มีงานวิจัยในเรื่องนี้ออกมาอีกเลย [24]
การเปลี่ยนแปลงของการสื่อสารระหว่างเซลล์ (Altered Intercellular Communication)
ความชรายังส่งผลต่อวิธีที่เซลล์ใช้สื่อสารระหว่างกันไม่ว่าจะเป็น endocrine neuroendocrine หรือ neuron โดยรวมแล้วความชราส่งผลให้เกิดความผิดปกติของ neuro-hormonal signaling เพิ่มกระบวนการอักเสบ เปลี่ยนแปลงสภาพแวดล้อมรอบเซลล์และนอกเซลล์ ลดการเฝ้าระวังของภูมิคุ้มกันทำให้เพิ่มความเสี่ยงต่อ pathogen และการกลายพันธุ์ของเซลล์ไปเป็นเนื้อร้าย [1] การเปลี่ยนแปลงของการสื่อสารภายในเซลล์มีบทบาทในการเกิด renal fibrosis ของแมวที่มีภาวะไตวายเรื้อรัง [22] ภาวะ pro-inflammatory ที่เกิดในกระบวนการชราเป็นผลรวมของปัจจัยต่างๆดังที่ได้กล่าวมาแล้วด้านบน [1]
ในตอนนี้เราสามารถทำสิ่งใดเพื่อแมวของเรา
การวิจัยลงลึกในแต่ละปัจจัยจะช่วยให้เราพบหนทางใหม่ในการจัดการโรคก่อนที่จะแสดงอาการ แต่จากความรู้ในปัจจุบันที่มีพบว่าใจความสำคัญสำหรับสัตวแพทย์นั้นค่อนข้างเรียบง่ายนั่นคือการทำให้ body condition score ของแมวอยู่ในช่วงที่เหมาะสมจะช่วยให้แมวมีสุขภาพดีและยืดอายุขัยออกไป การศึกษาพบว่าแมวที่มี BCS 6/9 หรือสูงกว่ามีแนวโน้มที่จะเกิดโรคต่างๆ ได้ง่าย [25] แต่มีเพียง BCS 9/9 ที่มีความเสี่ยงเกี่ยวกับอายุขัยที่สั้นลง [19] ดังนั้นเพื่อสุขภาพและอายุที่ยืนยาวของแมวจึงควรดูแลให้มี BCS อยู่ระหว่าง 5 ถึง 6
ในอนาคตเราอาจมีอาหาร โภชนเภสัช (nutraceutical) และวิธีการรักษาใหม่ๆที่สามารถเริ่มใช้ได้ตั้งแต่สัตว์โตเต็มวัยหรือในระยะแรกสุดที่เริ่มแสดงอาการชราเพื่อรักษาสุขภาพ กระบวนการที่ส่งเสริมการซ่อมแซม DNA ทำให้ telomere ยาวขึ้นหรือป้องกันไม่ให้สั้นลง เพิ่ม autophagy เพิ่มการขจัดเซลล์ที่หยุดแบ่งตัว และสนับสนุนการแบ่งตัวของ stem cell ซึ่งจะช่วยให้มีเซลล์ที่แข็งแรงมาทดแทน มีบทบาทร่วมกันในการทำให้สัตว์เลี้ยงมีสุขภาพดีและมีอายุขัยยืนยาว น้ำพุอายุวัฒนะอาจเป็นเพียงแนวคิดในเทพนิยายแต่ก็มีความคาดหวังว่าจะมีกระบวนการที่ถูกพัฒนาขึ้นเพื่อจัดการหลากหลายเป้าหมายในกระบวนการเกิดความชรา โดยเฉพาะสุขภาพและการทำงานของไตในแมวจากการที่มีความชุกของโรคไตวายเรื้อรังสูง ท้ายที่สุดแล้วกระบวนการต่างๆมีความเกี่ยวข้องกัน สารที่ให้ผลดีกับเนื้อเยื่อชนิดหนึ่งอาจให้ผลเสียกับปัจจัยอีกชนิดก็เป็นได้ ทำให้ยังต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมต่อไป
Nathalie J. Dowgray
BVSc, MRCVS, MANZCVS (feline), PGDip. IAWEL
สหราชอาณาจักร
After graduating from New Zealand’s Massey University in 2002, Dr. Dowgray worked in feline shelter medicine and small animal practice, as well as completing her feline medicine exams with the Australian and New Zealand College of Veterinary Scientists. She went on to achieve a post-graduate Diploma in International Animal Welfare Ethics and Law with the University of Edinburgh, and is currently completing her PhD at the University of Liverpool investigating the biology of aging in cats, a project funded by Royal Canin.
แหล่งอ้างอิง
- López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al. The hallmarks of aging. Cell 2013;153(6):1194-1217.
- O’Neill DG, Church DB, McGreevy PD, et al. Longevity and mortality of owned dogs in England. Vet J 2013;198(3):638-643.
- O’Neill DG, Church DB, McGreevy PD, et al. Longevity and mortality of cats attending primary care veterinary practices in England. J Feline Med Surg 2015;17(2):125-133.
- Bellows J, Center S, Daristotle L, et al. Aging in cats: common physical and functional changes. J Feline Med Surg 2016;18(7):533-550.
- Slingerland LI, Hazewinkel HAW, Meij BP, et al. Cross-sectional study of the prevalence and clinical features of osteoarthritis in 100 cats. Vet J 2011;187(3):304-309.
- Bellows J, Center S, Daristotle L, et al. Evaluating aging in cats: how to determine what is healthy and what is disease. J Feline Med Surg 2016;18(7):551-570.
- Twedt D. The feline decline: what’s normal, what’s not. In: Proceedings. The Science of Aging: Inside and Out. North American Veterinary Conference 2004.
- Gilmore KM, Greer KA. Why is the dog an ideal model for aging research? Exp Gerontol 2015;71:14-20.
- Poutasse CM, Herbstman JB, Peterson ME, et al. Silicone pet tags associate tris (1,3-dichloro-2-isopropyl) phosphate exposures with feline hyperthyroidism. Environ Sci Technol 2019;53(15):9203-9213.
- van Hoek I, Hesta M, Biourge V. A critical review of food-associated factors proposed in the etiology of feline hyperthyroidism. J Feline Med Surg 2015;17(10):837-847.
- Merryman JI, Buckles EL, Bowers G, et al. Overexpression of c-Ras in hyperplasia and adenomas of the feline thyroid gland: an immunohistochemical analysis of 34 cases. Vet Pathol 1999;36(2):117-224.
- Peeters ME, Timmermans-Sprang EPM, Mol JA. Feline thyroid adenomas are in part associated with mutations in the G(s alpha) gene and not with polymorphisms found in the thyrotropin receptor. Thyroid 2002;12(7):571-575.
- Watson SG, Radford AD, Kipar A, et al. Somatic mutations of the thyroid-stimulating hormone receptor gene in feline hyperthyroidism: parallels with human hyperthyroidism. J Endocrinol 2005;186(3):523-537.
- Thompson MJ, von Holdt B, Horvath S, et al. An epigenetic aging clock for dogs and wolves. Aging (Albany NY) 2017;9(3):1055-1068.
- Ishikawa S, Takemitsu H, Habara M, et al. Sirtuin 1 suppresses nuclear factor κB induced transactivation and pro-inflammatory cytokine expression in cat fibroblast cells. J Vet Med Sci 2015;77(12):1681-1684.
- Burnett K, Puschner B, Ramsey JJ, et al. Lack of glucuronidation products of trans-resveratrol in plasma and urine of cats. J Anim Physiol Anim Nutr (Berl) 2017;101(2):284-292.
- Urfer SR, Kaeberlein TL, Mailheau S, et al. A randomized controlled trial to establish effects of short-term rapamycin treatment in 24 middle-aged companion dogs. GeroScience 2017;39(2):117-127.
- Campbell DJ, Rawlings JM, Heaton PR, et al. Insulin-like growth factor-I (IGF-I) and its association with lymphocyte homeostasis in the ageing cat. Mech Ageing Dev 2004;125(7):497-505.
- Teng KT, McGreevy PD, Toribio J-AL, et al. Strong associations of 9-point body condition scoring with survival and lifespan in cats. J Feline Med Surg 2018;1110-1118.
- Castillo C, Pereira V, Abuelo A, et al. Preliminary results in the redox balance in healthy cats: influence of age and gender. J Feline Med Surg 2013;15(4):328-332.
- Quimby JM, Maranon DG, Battaglia CLR, et al. Feline chronic kidney disease is associated with shortened telomeres and increased cellular senescence. Am J Physiol Renl Physiol 2013;305(3);F295-303.
- Lawson J, Elliott J, Wheeler-Jones C, et al. Renal fibrosis in feline chronic kidney disease: known mediators and mechanisms of injury. Vet J 2015;203(1):18-26.
- Campbell DJ, Rawlings JM, Koelsch S, et al. Age-related differences in parameters of feline immune status. Vet Immunol Immunopathol 2004;100(1–2):73-80.
- Day MJ. Ageing, immunosenescence and inflammageing in the dog and cat. J Comp Pathol 2010;142(Suppl 1):S60-69.
