ภาวะแคลเซียมในเลือดสูงที่เกี่ยวข้องกับพยาธิวิทยา

บทนำ

แคลเซียมเป็นแร่ธาตุที่มีมากในร่างกายเป็นอันดับ 5 โดยมีอยู่ในรูปไอออนที่มีประจุบวกที่จำเป็น (essential cation) ซึ่งพบได้ในของเหลวภายในร่างกายและยังเก็บไว้ในออร์แกเนลล์ของเซลล์ (cellular organelles) อีกด้วย โดยแคลเซียมมีหน้าที่รับผิดชอบการทำงานที่สำคัญภายในเซลล์และนอกเซลล์ (intracellular and extracellular functions) รวมไปถึงการส่งสัญญาณประสาทไปยังกล้ามเนื้อ (neuromuscular transmission) ปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับเอนไซม์ (enzymatic reactions) การแข็งตัวของเลือด (blood coagulation) ความตึงตัวของหลอดเลือด (vasomotor tone) การหลั่งฮอร์โมน (hormone secretion) และการเมตาบอลิซึมของกระดูก (bone metabolism) ถึงแม้ว่าแคลเซียมจะกระจายไปทั่วเนื้อเยื่อเซลล์ (cellular tissues) แต่ความผันผวนอย่างรวดเร็วของระดับแคลเซียมภายในเซลล์ (intracellular calcium) จะทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมหลัก (primary regulator) ของการตอบสนองของเซลล์ภายหลังจากการกระตุ้นที่ตัวรับบริเวณเยื่อหุ้มเซลล์ (plasma membrane receptor activation) และยังทำหน้าที่เป็นโมเลกุลส่งสัญญาณที่สอง (secondary messenger) ที่รับผิดชอบหน้าที่ในการขยายสัญญาณภายนอก (external signals) เข้าสู่เซลล์เพื่อประสานการทำงานของหน้าที่ทางชีวภาพ (biologic functions) [1]

ทั้งนี้แม้ว่าแคลเซียมภายในเซลล์ (intracellular calcium) จะมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อกิจกรรมของเซลล์ตามปกติ (normal cellular activities) แต่การตรวจวัดทางคลินิก (clinical measurement) ของแคลเซียมนั้นจำกัดอยู่เพียงการมีอยู่ของแคลเซียมในของเหลวภายในร่างกายซึ่งมีอยู่ 3 รูปแบบที่แตกต่างกันคือ รูปอิสระ (ionized) รูปที่จับกับโปรตีน (protein-bound) และเชิงซ้อน (complexed) ด้วยไอออนที่มีประจุลบ (anions) กับกรดอินทรีย์ (organic acids) แคลเซียมรูปอิสระ (Ionized calcium; iCa) คือแคลเซียมที่อยู่ในรูปที่ร่างกายสามารถนำไปใช้ได้ทันที (biologically active form) โดยสามารถผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ผ่านทางช่องไอออน (ion channels) ตัวขนส่งแบบใช้พลังงาน (active transporters) และตัวแลกเปลี่ยนที่มีไอออนประจุบวก (cation exchangers) [2] ซึ่งถือเป็นร้อยละ 50 ของระดับแคลเซียมในเลือดทั้งหมด (total serum calcium) ส่วนที่เหลือประมาณร้อยละ 40 จะเป็นแคลเซียมที่อยู่ในรูปที่จับกับโปรตีนและอีกร้อยละ 10 เป็นแคลเซียมเชิงซ้อน เมื่อพิจารณาถึงความสำคัญในการทำงานของเซลล์ ระดับความเข้มข้นของ iCa จะต้องได้รับการควบคุมอย่างเข้มงวดเพื่อให้แน่ใจว่ามีกิจกรรมทางสรีรวิทยา (physiologic activities) อย่างเหมาะสมของเซลล์ เนื้อเยื่อและระบบอวัยวะต่างๆผ่านการทำงานร่วมกันของฮอร์โมนพาราไธรอยด์ (parathyroid hormone; PTH) 1,25-dihydroxycholecalciferol (วิตามินดี 3 รูปแบบออกฤทธิ์ (active vitamin D3) หรือแคลซิไทรออล (calcitriol)) และแคลซิโทนิน (calcitonin) [3] เช่นเดียวกับความสำคัญของแคลเซียมต่อการส่งสัญญาณภายในเซลล์ (intracellular signaling) แคลเซียมภายในของเหลวภายนอกเซลล์ (calcium within extracellular fluid) ยังควบคุมการทำงานของเซลล์ (cellular functions) ของเนื้อเยื่อต่อมและเนื้อเยื่อบุผิวที่สำคัญ (vital glandular and epithelial tissues) หลายชนิด รวมไปถึงต่อมพาราไธรอยด์ (parathyroid gland) เซลล์ต่อมไทรอยด์ซี (thyroid C cells) และไต

การควบคุมระดับของแคลเซียมให้คงที่

สารสื่อกลาง (mediators) หลักสามชนิด ได้แก่ ฮอร์โมนพาราไธรอยด์ (PTH) แคลซิโทนินและแคลซิไทรออลนั้นมีหน้าที่รับผิดชอบในการปรับสมดุลระดับความเข้มข้นของแคลเซียมทั้งร่างกายผ่านการเสริมกิจกรรม (complementary) และ/หรือการเสริมฤทธิ์ (synergistic) ของกิจกรรมทางชีววิทยา (biologic activities) ในอวัยวะเป้าหมาย (target organ) ทั้ง 3 ส่วน ได้แก่ ไต ลำไส้เล็กและเนื้อกระดูกอนินทรีย์ (inorganic bone matrix) (hydroxyapatite) [3] (รูปภาพที่ 1)

 PTH หรือฮอร์โมนพาราไธรอยด์ ทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมหลัก โดยควบคุมความผันผวนของระดับแคลเซียมภายในร่างกายแบบนาทีต่อนาที หากระดับแคลเซียมเพิ่มสูงขึ้น การหลั่งฮอร์โมน PTH ก็จะลดลง ส่งผลให้สูญเสียแคลเซียมผ่านหลอดไตส่วนปลาย (distal tubules) ในไต ลดการดูดซึมแคลเซียมในลำไส้ (intestinal absorption) และลดการสลายกระดูก (bone resorption) ด้วยการยับยั้งการทำงานของ osteoclast [4]. ในทางตรงกันข้ามหากระดับแคลเซียมในเลือดลดลง ต่อมพาราไธรอยด์จะหลั่งฮอร์โมน PTH ที่ออกฤทธิ์ที่หลอดไตส่วนปลายเพื่อทำให้เกิดการดูดซึมแคลเซียมกลับคืน (calcium reabsorption) และขับฟอสฟารัส (phosphorus) ออกจากไต นอกจากนี้ PTH ยังมีส่วนช่วยในการดูดซึมแคลเซียมที่บริเวณลำไส้เล็กทางอ้อม (indirect) โดยการเปลี่ยนวิตามินดีไปเป็นวิตามินดี 3 รูปแบบออกฤทธิ์สูง (highly active vitamin D3) หรือแคลซิไทรออล (calcitriol) ที่หลอดไตส่วนต้น (proximal renal tubules) ผ่านการควบคุมกิจกรรมของ 1-alpha- hydroxylase [4] นอกจากนี้ PTH จะออกฤทธิ์บนเนื้อเยื่อโครงร่าง (skeletal tissue) เพื่อกระตุ้นการเพิ่มจำนวนของเซลล์สร้างกระดูก (bone-forming cells) ที่มีอยู่หรือก็คือ osteoblasts ซึ่งเห็นนผลในระยะแรก (early effect)  นอกจากนี้ยังช่วยเพิ่มความหนาแน่นของมวลกระดูก (bone mineral density) [5] แต่อย่างไรก็ตามการส่งสัญญาณ PTH อย่างต่อเนื่องเป็นระยะเวลานาน (chronic PTH signaling) จะสามารถควบคุมการแสดงออกของ osteoblast RANKL ซึ่งส่งผลให้เกิดการกระตุ้น osteoclast และเพิ่มกิจกรรมการสลายของกระดูกตามมาได้ [6]

Calcitriol มีส่วนร่วมในการควบคุมแคลเซียม (calcium regulation) ผ่านการสังเคราะห์โปรตีน Calbindin-D ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งโปรตีนนี้จะช่วยเพิ่มการดูดซึมแคลเซียมในอาหาร (dietary calcium) ที่บริเวณลำไส้เล็กและปล่อยเข้าสู่กระแสเลือดในภายหลัง [7] นอกจากนี้แคลซิไทรออลยังทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมการหลั่งฮอร์โมนแบบยับยั้งย้อนกลับ (negative feedback regulator) ของตัวมันเองโดยการเปลี่ยน (conversion) เป็น 24,25-dihydroxycholecalciferiol ซึ่งมีฤทธิ์น้อยกว่า รวมถึงควบคุมแคลเซียมแบบยับยั้ง (negatively regulating calcium) โดยการลดการถอดรหัส (transcription) ของ PTH mRNA

Calcitonin ไม่ใช่ปัจจัยหลักที่ควบคุมแคลเซียมแบบนาทีต่อนาทีแต่ทำหน้าที่เป็นฮอร์โมนฉุกเฉิน (emergency hormone) ในการลดระดับของแคลเซียมในเลือดเมื่อระดับของแคลเซียมเพิ่มสูงขึ้นอย่างรวดเร็ว แคลซิโทนินถูกปล่อยออกมาจากเซลล์ซี (C cells) ของต่อมไทรอยด์เมื่อถูกกระตุ้นโดยภาวะแคลเซียมในเลือดสูง (hypercalcemia) และการรับประทานอาหารที่มีแคลเซียมสูง ส่งผลให้มีการหลั่งฮอร์โมนของระบบทางเดินอาหาร  (enteric hormones) (เช่น gastrin และ cholecystokinin) อีกทั้งกิจกรรมทางชีววิทยาของมันยังทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการยับยั้งกระบวนการสลายของกระดูก [8]

การวินิจฉัยแยกโรค

ภาวะแคลเซียมในเลือดสูง (hypercalcemia) สัมพันธ์กับภาวะทางสรีรวิทยา (physiologic) และพยาธิวิทยา (pathologic) ที่หลากหลายทั้งในสุนัขและแมว โดยอาจแบ่งได้กว้างๆคือ ขึ้นอยู่กับฮอร์โมนพาราไธรอยด์ (parathyroid-dependent) และไม่ขึ้นอยู่กับฮอร์โมนพาราไธรอยด์ (parathyroid-independent) สาเหตุของ parathyroid-dependent ได้แก่ ภาวะฮอร์โมนพาราไธรอยด์สูงแบบปฐมภูมิ (primary hyperparathyroidism) และ (พบได้ไม่บ่อย) ภาวะฮอร์โมนพาราไธรอยด์สูงแบบทุติยภูมิจากสารอาหารหรือไต (secondary nutritional or renal hyperparathyroidism) สาเหตุอื่นๆของภาวะแคลเซียมในเลือดสูงที่ไม่ขึ้นกับฮอร์โมนพาราไธรอยด์นั้นรวมไปถึงโรคต่างๆ เช่น โรคที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง (cancer-associated) (รูปภาพที่ 2 และ 3) สารพิษ (toxic) ไม่ทราบสาเหตุ (idiopathic) โรคทางเมตาบอลิซึม (metabolic) โรคกระดูก (skeletal) และ โรคอักเสบแบบแกรนูโลมาตัส (granulomatous diseases) [9] จากการศึกษาล่าสุดที่ประเมินสัตว์เลี้ยงจำนวนมากพบว่าสาเหตุทางพยาธิวิทยาที่พบได้บ่อยที่สุดของภาวะแคลเซียมรูปอิสระในเลือดสูง (ionized hypercalcemia) ในสุนัขนั้นได้แก่ เนื้องอก (neoplasia) ภาวะฮอร์โมนพาราไธรอยด์สูงแบบปฐมภูมิ (primary hyperparathyroidism) และภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานน้อยผิดปกติ (hypoadrenocorticism) (หากเปรียบเทียบกับแมว สาเหตุที่พบได้บ่อยที่สุดในแมวคือมะเร็ง (เช่น squamous cell carcinoma ในช่องปาก) โรคไตวายเรื้อรัง ภาวะแคลเซียมในเลือดสูงโดยไม่ทราบสาเหตุ (idiopathic hypercalcemia) (เกิดต่อเนื่องมาจากความผิดปกติของการตรวจจับแคลเซียมหรือ calcium-sensing apparatus) และ (พบได้น้อยมาก) อาการเป็นพิษเนื่องจากได้รับวิตามินดีเกิน (Hypervitaminosis D)) [10],[11],[12],[13],[14] โดยรวมแล้วสาเหตุที่พบได้บ่อยที่สุดในสัตว์เลี้ยงก็คือมะเร็ง ร้อยละ 60 ของสุนัข (และร้อยละ 30 ของแมว) ถูกวินิจฉัยว่ามีภาวะแคลเซียมในเลือดสูงที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง [11],[12],[13] (รูปภาพที่ 4 และ 5) ทั้งนี้มีตัวช่วยจำหรือตัวย่อมากมายที่จะช่วยให้สัตวแพทย์นึกถึงสถานการณ์ทางคลินิกต่างๆที่เกี่ยวข้องกับภาวะแคลเซียมในเลือดสูง เนื่องจากจะทำให้สัตวแพทย์สามารถระบุพยาธิวิทยาของโรคพื้นเดิมได้ล่วงหน้าอย่างมีนัยสำคัญ หนึ่งในการช่วยจำที่เหมาะสมคือ “GOSH DARN IT” (ตารางที่ 1)

แม้ว่าการเพิ่มขึ้นของแคลเซียมจากมะเร็งจะเป็นเรื่องปกติซึ่งเกิดจากกลไกต่างๆที่แยกจากกันอย่างชัดเจน [15],[16] แต่สาเหตุแรกและสาเหตุที่พบได้บ่อยที่สุดของภาวะแคลเซียมในเลือดสูงคือการผลิตปัจจัยที่ละลายน้ำได้ (soluble factors) จากเซลล์มะเร็ง (tumor cells) ซึ่งส่งผลให้เกิดการสลายของกระดูกหรือที่เรียกกันว่าภาวะแคลเซียมในเลือดสูงจากมะเร็งหรือ humoral hypercalcemia of malignancy (HHM) กลไกที่สองคือการลุกลามโดยตรงของเซลล์มะเร็ง (direct invasion of tumor cells) เข้าไปในกระดูกทำให้เกิดการทำลายเนื้อเยื่อกระดูก (osteolysis) โดยมักพบในมะเร็งคาร์ซิโนมา (carcinomas) หรือมะเร็งร้ายของไขกระดูก (hematopoietic bone marrow malignancies) เช่น มะเร็งเม็ดเลือดขาว (leukemias) มะเร็งต่อมน้ำเหลือง (lymphoma) และมะเร็งไขกระดูกมัยอิโลมา (multiple myeloma) สุดท้ายที่พบได้น้อยที่สุดคือการผลิตวิตามินดีในรูปแบบออกฤทธิ์ (active form of vitamin D) โดย 1-α-hydroxylase-expressing cells จะช่วยเพิ่มการดูดซึมแคลเซียมในลำไส้  

ตารางที่ 1 GOSH DARN IT – ตัวช่วยจำและตัวย่อที่มีประโยชน์สำหรับสาเหตุของภาวะแคลเซียมในเลือดสูง

ภาวะแคลเซียมในเลือดสูงจากมะเร็งหรือ Humoral hypercalcemia of malignancy (HHM) 

Humoral hypercalcemia of malignancy อาจเกี่ยวข้องกับการหลั่งสารเปบไทด์ที่ออกฤทธิ์คล้ายฮอร์โมนพาราไธรอยด์ (parathyroid hormone-related peptide (PTHrp)) ซึ่งมีโครงสร้างคล้ายกับฮอร์โมนพาราไธรอยด์ [17] และไซโตไคน์ (cytokines) เช่น IL-1 IL-6 หรือ tumor necrosis factor [15] ปัจจัยทางร่างกายเหล่านี้จะนำไปสู่การสลายของกระดูกแบบแพร่กระจายไปทั่ว (generalized and diffuse osteoclastic resorption) โดยไม่มีรอยโรคกระดูกที่สามารถมองเห็นได้ด้วยรังสี ทั้งนี้เนื่องจาก PTHrp นั้นเป็นโปรตีนที่ส่งออกไปนอกเซลล์ (secreted protein) ดังนั้นเซลล์ชนิดใดก็ตามที่หลั่งสารตัวนี้ออกมาได้โดยธรรมชาติและอยู่ในกระบวนการการเปลี่ยนแปลงเป็นมะเร็ง (malignant transformation) ก็จะสามารถปล่อยฮอร์โมนออกมาในปริมาณที่มากเกินไปได้

มะเร็งต่อมน้ำเหลือง (Lymphoma; LSA) เป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของ HHM โดยเฉพาะอย่างยิ่งมะเร็งต่อมน้ำเหลืองบริเวณเมดิแอสตินัม (mediastinal lymphoma) อย่างไรก็ตามมะเร็งอื่นๆที่ทำให้เกิดภาวะแคลเซียมในเลือดสูงในสุนัข (และแมว) ได้แก่ apocrine gland anal sac adenocarcinoma (AGASACA), thyroid carcinoma, multiple myeloma, multiosseous bone tumors, thymoma, squamous cell carcinoma, mammary gland carcinoma/adenocarcinoma, melanoma, primary lung tumor, chronic lymphocytic leukemia, renal angiomyxoma และ parathyroid gland tumors ตามกฎทั่วไปภาวะแคลเซียมในเลือดสูงสามารถพบเห็นได้ในสุนัขร้อยละ 10-35 ที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลือง มากกว่าร้อยละ 25 ของสุนัขที่เป็นมะเร็ง AGASACA และประมาณร้อยละ 20 ของสุนัขที่เป็นมะเร็งไขกระดูกมัยอิโลมา

อาการแสดงทางคลินิก (Clinical signs) 

เมื่อพิจารณาถึงการทำงานทางสรีรวิทยา (physiological functions) ที่หลากหลายของแคลเซียมไอออน (calcium ions) ภาวะแคลเซียมในเลือดสูง (hypercalcemia) และภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำ (hypocalcemia) ก็ล้วนทำให้เกิดผลกระทบต่อหลายระบบภายในร่างกาย (multisystemic effects) [10],[11] ระดับของแคลเซียมในเลือดที่เพิ่มสูงขึ้นทำให้การทำงานของเซลล์ (cellular function) ลดลงโดยการเปลี่ยนแปลงความสามารถในการซึมผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์ (cell membrane permeability) และการทำงานของปั๊มที่เยื่อหุ้มเซลล์ (cell membrane pump activities) การเพิ่มขึ้นของ iCa ภายในเซลล์สามารถทำให้การทำงานของเซลล์ผิดปกติไปจากเดิมและลดการผลิตพลังงานซึ่งส่งผลให้เซลล์ตาย (cell death) และนำไปสู่ภาวะหินปูนจับในเนื้อเยื่อที่มีเซลล์ตายชนิดดิสโทรฟิกและ/หรือชนิดเมทาสเตซิส (dystrophic and/or metastatic mineralization) ถึงแม้ว่าเนื้อเยื่อหลายชนิดอาจได้รับผลกระทบจากภาวะแคลเซียมในเลือดสูง แต่ผลกระทบต่อระบบประสาทส่วนกลาง ระบบทางเดินอาหาร หัวใจและไตนั้นก็มีความสำคัญทางคลินิกมากแช่นเดียวกัน หากไม่คำนึงถึงสาเหตุ การทำงานของไตที่ลดลงถือเป็นลักษณะทางคลินิกที่สำคัญของภาวะแคลเซียมในเลือดสูงโดยเฉพาะอย่างยิ่งในการเกิดเนื้องอก [18] อาการแสดงทางคลินิกอื่นๆที่สัมพันธ์กับภาวะแคลเซียมในเลือดสูงนั้นอาจไม่เฉพาะเจาะจง (nonspecific) หลบซ่อนอาการ (insidious) และมีความรุนแรงแตกต่างกันไป แต่สัญญาณทั่วไปอาจรวมไปถึงภาวะปัสสาวะมากชนิดปฐมภูมิ (primary polyuria) ที่ทำให้เกิดภาวะดื่มน้ำมากชดเชย (compensatory polydipsia) ตามมา (PU/PD) อาการเบื่ออาหาร ง่วงซึม อ่อนแรง ซึม กล้ามเนื้อกระตุก (muscle twitching) หัวใจเต้นผิดจังหวะ (cardiac arrhythmias) และอาการชัก [9] โดยเมื่อเปรียบเทียบกับภาวะแคลเซียมในเลือดสูงในแมวมักจะพบอาการทางระบบทางเดินอาหาร โดยเฉพาะอย่างยิ่งอาการเบื่ออาหารและอาเจียนนั้นจะเป็นอาการที่พบได้บ่อยที่สุด [19]

วิธีวินิจฉัยสัตว์ป่วยที่มีภาวะแคลเซียมในเลือดสูง (Diagnostic approach to the hypercalcemic patient) 

ในสัตว์เลี้ยงการวัดระดับ iCa นั้นมีความแม่นยำมากกว่าระดับแคลเซียมรวมหรือ total calcium สิ่งที่น่าสนใจก็คือระดับความเข้มข้นของแคลเซียมที่เพิ่มขึ้นมีแนวโน้มที่จะเพิ่มสูงมากในกรณีภาวะแคลเซียมในเลือดสูงจากมะเร็งเมื่อเทียบกับสาเหตุอื่นๆ [12],[13] เมื่อสัตวแพทย์สงสัยว่าสัตว์ป่วยมีภาวะแคลเซียมในเลือดสูง การซักประวัติและการตรวจร่างกายอย่างละเอียดซึ่งรวมไปถึงการประเมินต่อมน้ำเหลืองบริเวณภายนอก (peripheral lymph nodes) อย่างรอบคอบและการตรวจทางทวารหนัก (rectal palpation) (เพื่อตรวจหา AGASACA) (รูปภาพที่ 6-8) ควรทำเป็นขั้นตอนแรก จากนั้นจึงค่อยดำเนินการตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติม (รวมถึงการตรวจความสมบูรณ์ของเม็ดเลือด (complete blood count) การตรวจสารเคมีในเลือด (chemistry panel) การตรวจปัสสาวะ การถ่ายภาพรังสีช่องอก (thoracic radiographs) และการอัลตราซาวด์ช่องท้อง (abdominal ultrasound)) เพื่อระบุผลตรวจอื่นๆซึ่งอาจช่วยยืนยันข้อสงสัยทางคลินิกเพิ่มเติมได้หรืออาจช่วยให้สัตวแพทบ์ค้นพบโรคทางพยาธิวิทยาที่ไม่สามารถระบุได้ในระหว่างการตรวจร่างกาย

การแปรปรวนของแคลเซียม (Calcium disturbances) อาจเกิดขึ้นได้ในภาวะที่ร้ายแรงและเป็นอันตรายถึงชีวิตโดยไม่ต้องคำนึงถึงสาเหตุที่แท้จริงของภาวะนี้ ภาวะแคลเซียมในเลือดสูงสามารถนำไปสู่ภาวะแทรกซ้อนอื่นๆที่ทำให้เสียชีวิตได้ (life-limiting complications) หากปล่อยทิ้งไว้โดยไม่ได้รับการรักษา [20] การวัดระดับ iCa จำเป็นต้องใช้เครื่องวิเคราะห์ที่มีความเฉพาะ (specialized analyzers) ซึ่งสัตวแพทย์อาจไม่พร้อมเสมอไป ดังนั้นเพื่อบรรเทาข้อจำกัดนี้ สัตวแพทย์มักจะอาศัยการแยกความแตกต่างในแคลเซียมรวม (total calcium (tCa)) ซึ่งแบ่งเป็นแคลเซียมใน 3 รูปแบบ แต่น่าเสียดายที่การตีความที่ถูกต้องแม่นยำอาจเป็นเรื่องที่ยาก เนื่องจากแคลเซียมรวมนั้นไม่ได้สะท้อนสถานะของ iCa ในสัตว์ป่วยรายใดรายหนึ่งอย่างแท้จริง แม้ว่าจะมีการเสนอสูตรใหม่ที่ถูกแก้ไขแล้วเพื่อหาแคลเซียมรวมโดยใช้อัลบูมิน (albumin) และโปรตีนรวม (total protein) แต่สูตรเหล่านี้ก็ไม่ถือว่าเป็นสูตรที่เชื่อถือได้ อีกทั้งยังล้มเหลวในการตรวจสอบและยังต้องปรับปรุงความแตกต่างในการวินิจฉัยระหว่างแคลเซียมรวมและ iCa [20],[21] ด้วยเหตุนี้ผู้เขียนขอแนะนำว่าหากเจอความผิดปกติในการวัดระดับแคลเซียมรวมให้ทำการตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติมเพื่อหาระดับความเข้มข้นของ iCa ที่แท้จริงโดยตรง

การรักษา (Treatment)  

เนื่องจากภาวะแคลเซียมในเลือดสูงสามารถเกิดขึ้นได้จากกระบวนการของโรคที่หลากหลาย ดังนั้นการรักษาที่เหมาะสม ความรุนแรงของอาการแสดงทางคลินิกและการพยากรณ์โรคโดยรวมจึงขึ้นอยู่กับสาเหตุที่แท้จริง (underlying etiopathogenesis) ทั้งนี้ไม่มีการรักษาแบบใดแบบหนึ่งที่มีประสิทธิภาพดีเหมาะสมกับทุกสาเหตุ แต่การกระตุ้นให้มีการขับแคลเซียมออกมาในปัสสาวะ (calciuresis) จะสามารถให้ประโยชน์ทางคลินิกได้ทันทีในสัตว์ป่วยส่วนใหญ่ การจัดการกับภาวะแคลเซียมในเลือดสูงที่เหมาะสมที่สุดทำได้โดยการระบุและรักษาสาเหตุที่แท้จริงของภาวะนี้ ถึงแม้ว่าการระบุกระบวนการของโรคบางอย่างแม่นยำนั้นอาจมีความซับซ้อนและเข้าใจได้ยากก็ตาม ทั้งนี้สถานะทางคลินิกของสัตว์ป่วยจะเป็นตัวกำหนดว่าการรักษาจะเป็นไปไหนทิศทางใด 

การรักษาที่มีประสิทธิภาพมากที่สุดสำหรับภาวะแคลเซียมในเลือดสูงจากมะเร็งคือการกำจัดมะเร็งที่เป็นสาเหตุโดยการผ่าตัดหากเป็นไปได้ การทำเคมีบำบัด (chemotherapy) เพื่อบรรเทาอาการทางคลินิก (ใช้ได้กับภาวะแคลเซียมในเลือดสูงที่เกี่ยวข้องกับ LSA) หรือการทำรังสีรักษา (radiation therapy) ในทางปฏิบัติจะแนะนำว่าหากระดับความเข้มข้นของแคลเซียมในเลือดอยู่ที่ 16 มิลลิกรัม/เดซิลิตร (4 มิลลิโมล/ลิตร) หรือมากกว่านั้นสัตวแพทย์ควรเริ่มการรักษาแบบรุนแรง (aggressive therapy) อย่างไรก็ตามความเข้มข้นของการจัดการสัตว์ป่วย (intensity of patient management) นั้นควรพิจารณาเป็นรายตัวและควรวางแนวทางจากผลการประเมินและผลการวินิจฉัย ณ ขณะนั้น ทั้งนี้สัตวแพทย์ควรคาดการณ์การพยากรณ์โรคไม่ดี (unfavorable prognosis) ในสัตว์ป่วยที่มีอาการดังต่อไปนี้:  

• สัตว์ป่วยที่แสดงอาการทางคลินิกจากภาวะแคลเซียมในเลือดสูงเกิน 16 มิลลิกรัม/เดซิลิตร (4 มิลลิโมล/ลิตร) 
• สัตว์ป่วยที่มีภาวะไตวายที่มีสาเหตุเกิดมาจากตัวของไตเอง (renal azotemia) อย่างรุนแรง 
• สัตว์ป่วยที่มีผลิตภัณฑ์แคลเซียมและฟอสฟอรัสมากกว่า 60 และส่งผลให้เกิดการแพร่กระจายของภาวะหินปูนจับในเนื้อเยื่อที่มีเซลล์ตาย (metastatic mineralization) 
• สัตว์ป่วยที่มีภาวะแคลเซียมในเลือดสูงจากมะเร็งที่สัมพันธ์กับมะเร็งก้อน (solid tumors) ที่ไม่สามารถผ่าตัดเอาออกได้ 

การรักษาเบื้องต้นควรประกอบไปด้วยการรักษาด้วยสารน้ำอย่างรุนแรง (aggressive fluid therapy) โดยใช้สารละลายชนิด isotonic (0.9%) sodium chloride เพื่อแก้ไขภาวะขาดน้ำ (dehydration) ที่สัตว์ป่วยเผชิญอยู่ซึ่งเป็นผลสืบเนื่องที่ได้พบได้บ่อยจากภาวะปัสสาวะมากแบบปฐมภูมิที่เกิดจากภาวะแคลเซียมในเลือดสูง (hypercalcemia-induced primary polyuria) (หรือเรียกว่าโรคเบาจืดแบบทุติยภูมิที่เกิดจากความผิดปกติของไต (secondary nephrogenic diabetes insipidus)) เลือดเข้มข้น (hemoconcentration) ที่ผ่านกระบวนการกรองของไต (glomerular filtration) ที่ลดลงจะนำไปสู่การกักเก็บแคลเซียม (calcium retention) เพิ่มเนื่องจากไตพยายามรักษาโซเดียมไว้ทำให้ลดการขับแคลเซียมออกทางปัสสาวะ (urinary calcium excretion) [9] การให้น้ำเกลือเข้าทางหลอดเลือดดำอย่างรอบคอบไม่เพียงแต่จะช่วยคืนความชุ่มชื้นให้กับร่างกายเท่านั้น แต่ยังมีประโยชน์เพิ่มเติมในการเพิ่มปริมาตรน้ำในร่างกาย (volume expansion) และเพิ่มอัตราการกรองของไต (glomerular filtration rate) โดยผลที่ตามมาคือการเพิ่มการขับแคลเซียมออกมาในปัสสาวะ น้ำเกลือที่ไม่ได้มีแคลเซียมเสริมและมีปริมาณโซเดียมสูงจะแข่งขันกับแคลเซียมในการดูดซึมที่ท่อไต (renal tubular absorption) ซึ่งก็จะยิ่งส่งเสริมให้เกิดการขับออกของแคลเซียมมากขึ้น [22]  เมื่อร่างกายได้รับน้ำอย่างเพียงพอแล้ว แนะนำให้ใช้ยาขับปัสสาวะในกลุ่ม loop diuretics (เช่น furosemide ที่ขนาดยา 2-4 มก./กก. วันละ 2-3 ครั้ง เข้าทางหลอดเลือดดำ/ชั้นใต้ผิวหนัง/การกิน) ร่วมกับการให้น้ำเกลืออย่างต่อเนื่องเพื่อส่งเสริมการขับแคลเซียมออกทางปัสสาวะเพิ่มเติม นอกจากนี้ยังช่วยลดโอกาสที่จะเกิดภาวะปริมาตรเลือดมากที่แทรกซ้อนจากการรักษา (iatrogenic hypervolemia) อย่างไรก็ตามจำเป็นต้องมีการดูแลสัตว์ป่วยเหล่านี้ไม่ให้มีภาวะขาดน้ำเนื่องจากเลือดที่เข้มข้นมากจะลดการขับแคลเซียมออกมาในปัสสาวะตามที่ต้องการได้

โคคอร์ติคอยด์ (Glucocorticoids) สามารถให้ประโยชน์ในการรักษาสาเหตุบางประการของภาวะแคลเซียมในเลือดสูงได้อย่างรวดเร็ว อย่างไรก็ตามสาเหตุที่แท้จริงควรได้รับการวินิจฉัยก่อนที่จะให้ยาเนื่องจากการใช้ยากลุ่มกลูโคคอร์ติคอยด์โดยขาดการพิจารณาอย่างรอบคอบมีแนวโน้มที่จะทำให้การวินิจฉัยขั้นสุดท้าย (definitive diagnosis) เกิดความสับสน (เช่น ปกปิดมะเร็งที่มีต้นกำเนิดมาจากเซลล์ต้นกำเนิดของเม็ดเลือด (hematopoietic neoplasia) ที่ซ่อนอยู่) หรือแม้แต่มีข้อห้ามทางการแพทย์ (medically contraindicated) (เช่น โรคอักเสบแบบแกรนูโลมาตัสที่เกิดจากการติดเชื้อ (infectious granulomatous disease)) ยาในกลุ่มกลูโคคอร์ติคอยด์จะช่วยลดระดับแคลเซียมในเลือดโดยลดการสลายของกระดูก (bone resorption) ขัดขวางการดูดซึมของแคลเซียมในลำไส้ และเพิ่มการขับแคลเซียมออกที่ไต [22] ซึ่งถือว่ามีประโยชน์อย่างยิ่งในการรักษาภาวะแคลเซียมในเลือดสูงจากมะเร็ง เช่น มะเร็งต่อมน้ำเหลือง, AGASACA, มะเร็งไขกระดูกมัยอิโลมา, เนื้องอกต่อมไทมัส (thymoma), ภาวะต่อมหมวกไตชั้นนอกทำงานมากผิดปกติหรืออาการเป็นพิษเนื่องจากได้รับวิตามินดีเกิน (hypervitaminosis D) ตัวเลือกที่ใช้บ่อยที่สุดคือ prednisone (0.1-0.22 มก./กก. วันละ 2 ครั้ง เข้าทางหลอดเลือดดำ/ชั้นใต้ผิวหนัง/การกิน) และ/หรือ dexamethasone (0.1-0.22 มก./กก. วันละ 2 ครั้ง) โดยยาทั้ง 2 ชนิดนี้มีราคาไม่แพงและมีจำหน่ายทั่วไป สัตวแพทย์ควรค่อยๆลดขนาดยาเหล่านี้อย่างเหมาะสมและไม่ควรให้สัตว์ป่วยได้รับยาในขนาดยาที่สูงแบบนี้เป็นเวลานาน) 

บิสฟอสโฟเนต (Bisphosphonates) เป็นอีกทางเลือกหนึ่งในการรักษาภาวะแคลเซียมในเลือดสูง โดยยากลุ่มนี้ถูกพัฒนาขึ้นเพื่อยับยั้งการสลายของกระดูกทางพยาธิวิทยา (pathologic bone resorption) ที่เกี่ยวข้องกับโรคกระดูกพรุน (osteoporosis) และการแพร่กระจายของมะเร็งลุกลามมาที่กระดูก (skeletal metastases) ในมนุษย์ ยา zoledronate และ pamidronate เป็นยาที่ใช้บ่อยที่สุดในทางการแพทย์ของมนุษย์และสามารถทำให้ระดับแคลเซียมเป็นปกติได้ภายใน 4-10 วัน และมีผลคงอยู่ประมาณ 1-4 สัปดาห์  [23] และในปัจจุบันได้มีข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับการใช้ยา pamidronate และ zoledronate ที่แสดงให้เห็นว่ามีประสิทธิภาพในการควบคุมภาวะแคลเซียมในเลือดสูงเฉียบพลันในสุนัข [24] ขนาดยา (dosages) ของยาในกลุ่มบิสฟอสโฟเนตแต่ละตัวนั้นแตกต่างกันไปตามความแตกต่างด้านประสิทธิภาพในการต้านการดูดซึม (antiresorptive) และผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้น (รูปภาพที่ 12) โดยขนาดยาที่แนะนำสำหรับ zoledronate คือ 0.1-0.25 มก./กก. เจือจางในน้ำเกลือและให้เข้าทางหลอดเลือดดำอย่างต่อเนื่องด้วยอัตราคงที่ (constant-rate infusion) เป็นเวลา 15-20 นาที ในขณะที่ขนาดยาที่แนะนำสำหรับ pamidronate คือ 1.0-2.0 มก./กก. เจือจางในน้ำเกลือแล้วให้ต่อเนื่องเป็นเวลา 2-4 ชั่วโมง ข้อควรพิจารณาที่สำคัญในการบริหารยาเหล่านี้คือการให้ยาเข้าทางหลอดเลือดดำโดยตรงอย่างรวดเร็ว (bolus infusion) ในขนาดยาที่สูงนั้นมีการศึกษาพบว่ามีแนวโน้มที่จะทำให้เกิดภาวะไตวายเฉียบพลัน (acute kidney injury) ในขณะที่แนวทางปฏิบัติในการใช้ยาที่แนะนำในข้างต้นนั้นใช้ระยะเวลาในการบริหารยาที่นานกว่าเพราะฉะนั้นจึงช่วยลดโอกาสที่จะเกิดความเสียหายที่ไตได้อย่างมาก แต่ทั้งนี้ยังคงแนะนำให้สัตวแพทย์ติดตามการทำงานของไตของสัตว์ป่วยอย่างใกล้ชิดในระหว่างการรักษา เป็นที่น่าสังเกตว่ายา alendronate ซึ่งเป็นยาในกลุ่มบิสฟอสโฟเนตแบบรับประทานได้รับการตรวจสอบเพื่อใช้ในแมวที่มีภาวะแคลเซียมในเลือดสูงโดยไม่ทราบสาเหตุแบบถาวร (persistent idiopathic hypercalcemia) อีกทั้งยังดูเหมือนว่าแมวจะสามารถทนต่อยาได้ดี [14],[25] แต่อย่างไรก็ตามจำเป็นต้องมีการตรวจสอบเพิ่มเติมเพื่อประเมินประสิทธิภาพของยานี้เนื่องจากยามีชีวปริมาณออกฤทธิ์ทางการกิน (oral bioavailability) ต่ำมากและเป็นยาที่ควรแนะนำในสัตว์สปีชีส์นี้นอกเหนือจากยาในกลุ่มบิสฟอสโฟเนตอื่นๆ

มิธรามัยซิน (mithramycin) แคลซิโทนิน (calcitonin) และแกลเลียมไนเตรต (gallium nitrate) เป็นวิธีการรักษาทางทฤษฎี (theoretical therapies) อื่นๆที่จะช่วยจัดการกับภาวะแคลเซียมในเลือดสูงในทางการแพทย์ แต่สิ่งเหล่านี้มีประโยชน์ที่ค่อนข้างจำกัดเนื่องจากต้นทุน ผลข้างเคียงและตารางการบริหารยา (administration schedules) ยา mithramycin (plicamycin) เป็นยาปฏิชีวนะต้านมะเร็ง (antitumor antibiotic) ที่ยับยั้งการสังเคราะห์ RNA ในเซลล์ทำลายกระดูกหรือ osteoclasts โดยนำไปสู่การยับยั้งการสลายกระดูกได้อย่างรวดเร็ว [22] ยานี้ไม่ได้รับความนิยมทั้งในด้านการแพทย์ของสัตว์และของมนุษย์เนื่องจากทำให้เกิดภาวะเกล็ดเลือดต่ำ (thrombocytopenia) เนื้อตายในไตและตับ (renal and hepatic necrosis) และภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำ (hypocalcemia) ได้ แคลซิโทนินเป็นอีกหนึ่งทางเลือกในการรักษาเพราะจะลดการสลายของกระดูกโดยการยับยั้งกิจกรรมและการสร้างของเซลล์ทำลายกระดูกเป็นผลให้ระดับความเข้มข้นของแคลเซียมในเลือดลดลงอย่างรวดเร็วภายในไม่กี่ชั่วโมงหลังจากการให้ยาซึ่งเร็วกว่ากลยุทธ์ในการรักษาอื่นๆ แต่ผลของยานี้ค่อนข้างสั้นเนื่องจากเกิดภาวะจำนวนตัวรับสัญญาณลดลงเพื่อชดเชย (compensatory receptor down- regulation) ส่วนแกลเลียมไนเตรตเป็นสารต้านมะเร็ง (antineoplastic agent) ที่ยับยั้งเซลล์ทำลายกระดูกและลดความสามารถในการละลายเพื่อดูดซึมกลับ (resorptive solubility) ของ hydroxyapatite โดยการจับกับผลึก hydroxyapatite crystals ซึ่งโดยทั่วไปแล้วยาตัวนี้จะใช้ก็ต่อเมื่อในกรณีที่ดื้อต่อยาบิสฟอสโฟเนต อีกทั้งการศึกษาบางฉบับยังแสดงให้เห็นว่ายานี้มีประสิทธิภาพมากกว่ายาในกลุ่มบิสฟอสโฟเนตในการลดระดับแคลเซียมในเลือดในกรณีที่มีสาเหตุมาจากมะเร็ง อย่างไรก็ตามมันไม่ใช่การรักษาลำดับแรก (first-line treatment) เนื่องจากสามารถทำให้เกิดพิษต่อไตได้ (nephrotoxicity) 

สรุป (Conclusion)  

ระดับความเข้มข้นของแคลเซียมรูปอิสระ (ionized calcium) จะถูกควบคุมอย่างเข้มงวดภายในร่างกายและการเปลี่ยนแปลงอาจนำไปสู่ผลกระทบต่อระบบอวัยวะหลายอย่างอย่างมีนัยสำคัญและเป็นอันตราย ภาวะแคลเซียมในเลือดสูงจากพารานีโอพลาสติก (paraneoplastic hypercalcemia) จัดเป็นภาวะแทรกซ้อนที่ร้ายแรงและพบได้ค่อนข้างบ่อยในสุนัข มีมะเร็งหลายชนิดที่สามารถกระตุ้นให้เกิดภาวะแคลเซียมในเลือดสูงผ่านกลไกการเปลี่ยนแปลงกระบวนการควบคุมระดับของแคลเซียมให้คงที่ (calcium homeostasis) และนำไปสู่อาการเจ็บป่วยทางคลินิก มะเร็งในสุนัขที่พบได้บ่อยที่สุดที่สามารถทำให้เกิดภาวะแคลเซียมในเลือดสูงก็คือมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดทีเซลล์ (T-cell lymphoma) แต่ก็ควรพิจารณามะเร็งชนิดอื่นๆและโรคที่ไม่ใช่มะเร็ง (non-neoplastic diseases) ทุกครั้งที่สัตว์ป่วยมีภาวะแคลเซียมในเลือดสูง ถึงแม้ว่าอาการแสดงทางคลินิกที่เกี่ยวข้องกับภาวะแคลเซียมในเลือดสูงนั้นมักจะเป็นแบบไม่เฉพาะเจาะจง แต่การตรวจหาสาเหตุที่แท้จริงตั้งแต่เนิ่นๆก็ถือว่ามีความสำคัญ เพราะเมื่อระบุสาเหตุของภาวะนี้ได้แล้ว การให้การรักษาขั้นสุดท้าย (definitive treatment) และการจัดการแบบสนับสนุน (supportive management) จะช่วยลดภาวะแทรกซ้อนที่อาจคุกคามถึงชีวิตและเพิ่มโอกาสในการบรรลุผลลัพธ์ที่น่าพึงพอใจ