Лікування атопічного дерматиту у собак

Вступ

Атопічний дерматит у собак (АДС) - це поширене алергічне захворювання шкіри, яке розвивається переважно через алергени навколишнього середовища, такі як пилові кліщі та пилок трав, дерев і бур’янів. Етіологія захворювання вважається багатофакторною, оскільки поєднання дисфункції епідермального бар’єру та імунної дисрегуляції призводить до розвитку клінічних проявів у собак із генетичною схильністю до АДС. У більшості випадків проблема починається в молодому віці, але викликає дискомфорт у вигляді дерматиту та свербежу протягом усього життя.

Було розроблено кілька методів лікування АДС, але в кожного з них є свої плюси та мінуси щодо ефективності та впливу на здоров’я. Ця стаття пропонує логічний підхід до непростого питання «з чого почати?» Завдання полягає не тільки в тому, щоб успішно вилікувати пацієнта, але й уникнути тяжких загострень. З цієї причини лікування АДС вимагає комплексного підходу (рис. 1). Успішної ремісії можна досягти лише за допомогою комбінації підходів для контролю клінічних ознак і запобігання загостренням. Варіанти залежатимуть від індивідуальних потреб пацієнта та тяжкості захворювання з часом.

Уникнення алергенів

Оскільки найпоширенішими причинними алергенами є глікопротеїни пилових кліщів та аероалергени, такі як пилок, повністю запобігти контакту з алергенами дуже важко або й неможливо. У неконтрольованому дослідженні, під час якого застосовували екологічний акарицидни спрей бензилбензоат для зменшення кількості алергенів пилових кліщів, було повідомлено про певне клінічне покращення у собак з атопічним дерматитом (1). Інші екологічні спреї, які наразі також продаються для людей, містять пробіотики, що продукують ферменти для ізоляції фекальних білків кліщів домашнього пилу. Для з’ясування взаємозв’язку між клінічним покращенням у собак з атопічним дерматитом і зменшенням кількості алергенів пилових кліщів за допомогою цих спреїв необхідні подальші контрольовані дослідження. Отже, використання матраців, стійких до пилових кліщів, регулярне прибирання пилососом і прання ковдр при температурі 60 °C, ймовірно, також зменшують вплив алергенів кліщів домашнього пилу на шкіру собак.

Рідко собаки з атопічним дерматитом можуть реагувати на епітелій інших домашніх тварин (наприклад, папуг або кавій). У таких випадках доцільно переселити хвору тварину.

Якщо атопічний дерматит має харчову складову, причинну роль можуть відігравати як харчові алергени, так і алергени навколишнього середовища (2). Харчові алергени можуть бути особливо значущими у виникненні загострень. Тому для собак з атопічним дерматитом завжди важливо оцінити роль харчових продуктів за допомогою елімінаційної дієти та подальшої провокації. Якщо участь харчових алергенів підтверджено, запобігання їх впливу зазвичай є відносно нескладним.

Відновлення шкірного бар'єру

Добре відомо, що собаки з атопічним дерматитом страждають від порушення епідермального бар’єру, що призводить до збільшення трансепідермальної втрати води (TEWL). В окремих порід може спостерігатися суха та луската шкіра (ксероз). Підтримка епідермального бар’єру місцевими зволожувачами, такими як гліцерол, гліцерин, пропіленгліколь, пантенол і сечовина, підвищує здатність епідермісу утримувати воду, особливо при використанні після купання. Це нещодавно було продемонстровано на моделі епідермального бар’єру собаки з хронічним порушенням (3). Продукти, що містять фітосфінгозин і офітрій (природний інгредієнт, отриманий із кореня японської рослини мондо), також можуть сприяти покращенню шкірного бар’єру та зменшенню свербежу й колонізації мікробів в епідермісі (4).

У собак з атопічним дерматитом також спостерігається порушення міжклітинних ліпідних пластинок рогового шару. Для їх відновлення застосовували пероральні незамінні жирні кислоти (НЖК) у вигляді добавок або вводили до складу раціону, отримуючи різні результати. Цікавим є одне високоякісне дослідження, яке показало значне зниження необхідної дози преднізолону у собак з атопічним дерматитом при пероральному застосуванні НЖК протягом 12 тижнів (5). Крім того, можна використовувати повноцінне харчування, що містить сполуки для підтримки шкірного бар’єру. Доведено також ефективність місцевого застосування НЖК у формі точкового нанесення (6), хоча цей варіант може бути менш рентабельним у разі тривалого використання. Для лікування АДС представлені й інші препарати місцевого застосування, зокрема шампуні, спреї та лосьйони, що містять жирні кислоти та цераміди. На жаль, все ще існує деяка суперечливість щодо ефективності цих продуктів, але клініцист повинен мати на увазі, що завдяки відновленню епідермального 
бар’єру проникнення алергенів навколишнього середовища в шкіру, ймовірно, зменшується.

Контроль вторинних шкірних інфекцій

Більшість собак з атопічним дерматитом схильні до рецидивуючої поверхневої піодермії, яка зазвичай проявляється папулами, пустулами, лущенням та себореєю (рис. 2). Колонізація шкіри з атопічним дерматитом патогенними стафілококами (Staphylococcus spp., переважно S. pseudintermedius) є більш вираженою порівняно зі здоровою шкірою, що частково пояснюється нижчою антимікробною активністю пептидів вродженої імунної системи. Під час загострень формується дисбактеріоз мікробіоти шкіри з відносним підвищенням рівня стафілококів. Цей дисбактеріоз усувається після проведення антимікробної терапії та настання ремісії (7).

Близько у 40% собак з атопічним дерматитом спостерігаються рецидивуючі шкірні інфекції, викликані дріжджовими грибками Malassezia pachydermatis, з сильним запахом, жирністю, кірками сотоподібної форми, лусочками та пароніхією з коричневим фарбуванням кігтів (рис. 3). Також може виникнути реакція Гіперчутливості. I типу на Malassezia, що призводить до сильного свербіння (8). Тому необхідно завжди контролювати вторинні інфекції шкіри, викликані бактеріями та дріжджами, і це досягається завдяки регулярному використанню місцевої протимікробної терапії (шампуні, муси, спреї, серветки та гелі).Клінічно доведено, що шампунь із 3% розчином хлоргексидину є настільки ж ефективним проти бактерій та 
дріжджів, як і комбінація 2% розчину хлоргексидину з міконазолом (9). Промивання двічі на тиждень зазвичай забезпечує необхідний ефект, проте залежно від тяжкості інфекції на початковому етапі місцеву терапію слід застосовувати частіше. Автор пропонує протокол із щоденним промиванням протягом першого тижня, далі через день, а потім двічі на тиждень. Ефективними також вважаються схеми, що передбачають нанесення мусу, гелю або спрею на уражені ділянки двічі на тиждень у поєднанні з щотижневим використанням шампуню.

Системні антибіотики слід застосовувати лише на початковому етапі — при глибокій піодермії (наприклад, фурункульозі; рис. 4), у випадках генералізованого перебігу або коли власник собаки не може проводити місцеве лікування. Вибір відповідного препарату доцільно здійснювати після посіву та визначення чутливості або керуючись основними принципами антибіотикотерапії. Серед варіантів застосовують кліндаміцин (10 мг/кг кожні 12 годин), цефалоспорини (цефалексин 10–30 мг/кг q8–12H) чи амоксицилін, потенційований клавулановою кислотою (12,5 мг/кг кожні 12 годин). Лікування слід продовжувати до зникнення клінічних ознак та нормалізації цитологічних показників піодермії. Повторне застосування антибіотиків необхідно уникати через ризик розвитку бактеріальної резистентності. Аналогічно, пероральне лікування уражень дріжджами кетоконазолом (10 мг/кг кожні 24 години або 5 мг/кг кожні 12 годин) чи ітраконазолом (5 мг/кг кожні 24 години) слід призначати лише у тяжких випадках, оскільки дріжджі (рідко) можуть набувати стійкості до похідних азолу (10). Водночас слід враховувати можливість небажаних взаємодій лікарських препаратів, особливо при застосуванні кетоконазол.

Контроль запалення шкіри та свербежу

До симптоматичної терапії, яка має підтверджені докази щодо зменшення свербежу та дерматиту під час АДС, входять глюкокортикостероїди, циклоспорин, оклацитиніб і локіветмаб. Опис використання цих препаратів наведений нижче. Зауважте, що для зниження порогу свербіння важливою є профілактична обробка від бліх. Немає переконливих доказів того, що пероральні антигістамінні препарати 1-го типу ефективно лікують активні або хронічні ураження ІХС (11), але якщо необхідно, найкращими варіантами є цетиризин (0,5-1,0 мг/кг кожні 24 години) або гідроксизин (2 мг/кг кожні 12 годин) ( 12).

Глюкокортикостероїди

Глюкокортикостероїди (ГКС) вважаються ефективними через взаємодію з кількома універсальними факторами транскрипції, що призводить до репресії генів, які кодують цитокіни, рецептори цитокінів, молекули адгезії, прозапальні ферменти та хемотаксичні білки. Таким чином, вони дезактивують багато клітин із запаленням і зменшують свербіж, а оскільки вони швидкодіючі за своєю природою, їх можна використовувати як для індукції ремісії гострих ознак, так і для підтримки тривалого контролю при АДС. Однак, оскільки така терапія впливає 
на багато різних клітинних механізмів, побічні ефекти є загальними при тривалому системному застосуванні. До них входять: поліурія, полідипсія, поліфагія, атрофія м’язів і шкіри, сприйнятливість до бактеріальних і грибкових інфекцій, демодекоз і ятрогенний гіперадренокортицизм (рис. 5). Тому парентеральні препарати не слід вводити повторно, але у разі серйозних клінічних симптомів рекомендуються глюкокортикостероїди короткої дії. Преднізолон (0,5-1 мг/кг кожні 24 години) або метилпреднізолон (0,4-0,8 мг/кг кожні 24 години) слід вживати перорально протягом 5-14 днів, залежно від реакції пацієнта на лікування. У окремих собак розподіл денної дози на два прийоми може зменшити полідипсію та поліурію. Потім 
дозу можна повільно зменшувати та вводити через день по мірі зменшення клінічних ознак

Бажані форми глюкокортикостероїдів — мазь, спрей або гель для місцевого застосування. Спреї тріамцинолону ацетоніду та гідрокортизону ацепонату демонструють високу ефективність у контролі локалізованих уражень (13). Їх слід застосовувати щодня приблизно протягом двох тижнів для досягнення ремісії, а потім продовжувати на окремих ділянках ураження не менше двох разів на тиждень. Застосування гідрокортизону ацепонату потенційно може спричинити легку деградацію шкіри через інгібування пропептидів колагену I та III, проте одне дослідження не показало видимої атрофії шкіри під час тривалого періодичного (двічі на тиждень) місцевого застосування у випадках АДС (14). Препарати, що застосовуються у людей, такі як креми бетаметазону або мометазону фуроату, також продемонстрували ефективність у ветеринарній практиці. Кінцевою метою підтримувальної терапії за допомогою місцевих глюкокортикостероїдів є активне зниження ризику загострень і подовження періоду ремісії, а не лікування лише тоді, коли ураження стають клінічно вираженими (14).

Оклацитиніб

Оклацитиніб є інгібітором янус-кінази (JAK). JAK є нерецепторними тирозинкіназами, які активуються різними цитокіновими рецепторами. У ссавців існують чотири сімейства JAK (JAK1, JAK2, JAK3 і тирозинкіназа 2), які регулюють експресію багатьох генів запалення. Вибірково інгібуючи JAK1- (і мінімально JAK2-) залежні цитокіни, оклацитиніб може зменшити дію прозапальних і проалергічних цитокінів, і тому вважається механізмом напівширокої дії при АДС.

Оскільки оклацитиніб швидко починає діяти при свербінні, він є корисним для лікування гострих спалахів свербіння. Його вводять двічі на день протягом 14 днів, а потім продовжують один раз на день (0,4-0,6 мг/кг). Дозування двічі на добу є особливо необхідним за наявності хронічного дерматиту. Вважається безпечним для тривалого лікування АДС у тварин віком від 12 місяців (15). Теоретично, оклацитиніб може мати імуносупресивні властивості при з  застосуванні в дозах, вищих за рекомендовані (16). Водночас його застосування у собак із підвищеною чутливістю може спричинити інфекції, вірусні папіломи або демодекоз. У таких випадках терапію слід припинити, але загалом рутинні загальний аналіз крові, біохімічний аналіз сироватки крові та культура сечі не показані собакам, які отримують оклацитиніб (17).

Циклоспорин і такролімус

Циклоспорин А є інгібітором кальциневрину зі специфічним імуносупресивним механізмом дії. Він зв’язується з внутрішньоклітинними імунофілінами, що призводить до інгібування цитокіну інтерлейкіну-2 (IL-2), що у свою чергу веде до зниження проліферації Т-клітин і вироблення антитіл В-клітинами, залежними від Т-хелперів. Циклоспорин також має широкий спектр дії, і його слід вживати дозами по 5 мг/кг кожні 24 години. Однак, початок ефективної дії відбувається повільно; може пройти 4-8 тижнів, перш ніж клінічні ознаки свербежу та дерматиту перейдуть у стану ремісії, тому його можна використовувати лише для підтримуючої терапії при АДС. Одночасне застосування інших швидкодіючих препаратів на початковій стадії виявилося ефективним та безпечним. У перші три тижні терапії циклоспорином доцільно призначати преднізолон у дозі 1 мг/кг кожні 24 години протягом першого тижня, після чого продовжувати прийом через день протягом наступних двох тижнів (18). Подібним чином добре переноситься одночасне застосування оклацитинібу (0,4–0,6 мг/кг кожні 12 годин) протягом 14 днів, а потім один раз на день протягом семи днів (17). Коли у собак з атопічним дерматитом досягається ремісія на тлі терапії циклоспорином, дозу слід поступово зменшувати (приблизно на 1 мг/кг кожні два тижні) або призначати через день, досягнувши найнижчого можливого режиму дозування

Побічні ефекти (зокрема блювота та діарея) виникають приблизно у 30% пацієнтів, переважно протягом першого тижня лікування. З цієї причини автор часто застосовує нижчу дозу на початку (наприклад, 1,5 мг/кг кожні 24 години протягом трьох днів, а потім 3 мг/кг кожні 24 години протягом наступних трьох днів), особливо у собак із підвищеною чутливістю шлунково-кишкового тракту. Прийом препарату разом із їжею також може зменшити ризик розладів травлення. До менш поширених побічних ефектів, які можуть залежати від дози, належать гіперплазія ясен, надмірний ріст шерсті (рис. 6), схильність до опортуністичних грибкових інфекцій, гіперпластичні бородавчасті ураження та псоріазоподібно-ліхеноїдний дерматит.

Зазвичай ці прояви зникають після припинення прийому препарату. Встановлено, що інгібітор кальциневрину такролімус зменшує інтенсивність уражень при місцевому застосуванні протягом кількох тижнів (19). Хоча такролімус може спричиняти подразнення шкіри у перші дні лікування, застосування препарату у концентрації 0,1% двічі на день добре переноситься собаками.

Локіветмаб

Моноклональне антитіло проти собачого інтерлейкіну 31 локіветмаб має вузький механізм дії та є найбільш специфічним засобом для симтоматичного лікування атопічного дерматиту з мінімальними побічними ефектами. Воно нейтралізує собачий IL 31 — цитокін, що спричиняє свербіж. Механізм дії локіветмабу відрізняється від механізму оклацитинібу: IL 31 зв’язується з антитілом ще до того, як може приєднатися до рецептора, тим самим запобігаючи розвитку свербежу. Щомісячні підшкірні ін’єкції локіветмабу застосовують у дозі 1–2 мг/кг (залежно від національних норм); деякі собаки добре реагують на вищу дозу, і зазвичай досягається ремісія тривалістю 4–8 тижнів. Препарат має тривалий період напіврозпаду та може безпечно комбінуватися з іншими засобами для симптоматичної терапії АДС. Доведено, що його ефективність у зменшенні свербежу та уражень шкіри (за даними візуальної аналогової шкали свербежу — PVAS, та індексу ступеня й тяжкості атопічного дерматиту собак — CADESI) не поступається циклоспорину після 28 днів лікування. Початкова реакція на локіветмаб є швидкою: зниження PVAS більш ніж на 50% відзначається у 77% собак з атопією. Однак загальна ефективність після дев’яти місяців лікування становить 59% (20). За даними автора, препарат має мало або зовсім не має побічних ефектів і добре підходить для лікування собак із легким або помірним свербінням. Окремі випадки з недостатньою відповіддю на оклацитиніб також можуть позитивно реагувати на локіветмаб. Водночас він менш ефективний у собак з атопічним дерматитом із тяжкими (хронічними) ураженнями. Попри те, що локіветмаб вважається швидкодіючим і безпечним засобом для терапії АДС, його висока вартість може обмежувати застосування як підтримувальної терапії

Aлергенспецифічна імунотерапія

Зміна імунної відповіді за допомогою алерген-специфічної імунотерапії (ASIT), також відомої якдесенсибілізація або гіпосенсибілізація, є єдиним видом терапії, що модифікує захворювання, зокрема нейтралізує гіперчутливу реакцію імунної системи на алергени навколишнього середовища. ASIT можна визначити як практику «поступового введення все більшої кількості екстракту алергену суб’єкту з алергією для зниження симптомів, пов’язаних із подальшим впливом причинного алергену». 

До механізмів дії ASIT входять індукція алерген-специфічних регуляторних Т-клітин і їх цитокіну IL-10, індукція алерген-специфічних рівнів IgG4, та зниження як співвідношення цитокінів Th2/Th1, так і рівнів алерген-специфічного IgE (21).Підшкірна імунотерапія (SCIT) є основою ASIT з початку 1980-х років. Для собак доступні дві форми: водні розчини та розчини на основі галуну. У разі дотримання правильних протоколів, системні побічні ефекти спостерігаються рідко. Коригування протоколів часто є необхідним для окремих пацієнтів з метою підвищення ефективності лікування або у певні періоди (наприклад, при сезонних коливаннях). Якщо за тиждень до повторного введення у собаки спостерігається загострення, інтервал між ін’єкціями слід скоротити. Водночас, якщо після кожної ін’єкції посилюється свербіж, може знадобитися зменшення дози.

Під час попередніх досліджень у собак з атопічним дерматитом загальний рівень успішності SCIT становив 50-70% після 9-12 місяців лікування (22). Спроби підвищити ефективність і скоротити час початку клінічної ефективності за допомогою протоколу «rush» та дослідження на собаках з атопічним дерматитом довели безпечність та ефективність цього методу (23). Однак, автор наразі не рекомендує даний підхід, якщо його не застосовують спеціалісти центрів лікування.

Альтернативою SCIT є сублінгвальна імунотерапія (SLIT), під час якої певна доза алергену вводиться перорально один або два рази на день. Власник собаки повинен бути дуже відповідальним, оскільки тварина не повинна їсти або пити протягом 10 хвилин до і після процедури. У кількох проведених неконтрольованих відкритих дослідженнях не було продемонстровано послідовних доказів, які підтверджують підвищення ефективності SLIT порівняно з SCIT (24).

Особливий інтерес становить новий інтралімфатичний спосіб застосування (ILIT). Нещодавні дослідження свідчать про швидший клінічний ефект і, можливо, більш стійку ефективність з часом (25).

Незалежно від обраного способу застосування ASIT, слід тимчасово проводити симптоматичну терапію для контролю запалення шкіри та свербежу з метою підтримання 
належної якості життя доти, доки імунотерапія не буде визнана ефективною. Оскільки ASIT є індивідуалізованим лікуванням, воно потребує коригування дози, інтервалів і контролю загострень для досягнення найкращих результатів.

Висновок

Собака з атопічним дерматитом потребує тривалого мультимодального лікування для забезпечення хорошої якості життя, і для досягнення найкращого результату лікування існує потреба у просвіті, чітких поясненнях та інструктажі власників. Загострення свербежу та дерматиту внаслідок вторинних шкірних інфекцій слід контролювати за допомогою місцевого лікування, беручи до уваги відновлення епідермального бар’єру. Загалом, чим ширший спектр дії препарату, тим більше побічних ефектів може розвинутися, тому комбінації препаратів, таких як глюкокортикостероїди, циклоспорин і оклацитиніб, слід застосовувати обережно через ризик посилення імуносупресії при тривалому застосуванні. Алерген-специфічна імунотерапія є єдиною терапією атопічного дерматиту собак, що модифікує хворобу, і її слід підбирати індивідуально для кожного випадку.