Hyperadrenokortizismus beim Hund

 Einleitung

Hyperadrenokortizismus bei Hunden ist eine relativ häufige Erkrankung, die entweder spontan auftritt oder iatrogen verursacht wird. Zu den spontanen Ätiologien gehören eine Hypersekretion endogener Glukokortikoide durch einen funktionellen Nebennierentumor oder eine Hypersekretion von Corticotropin (ACTH) oder corticotropin-ähnlichen Substanzen durch einen idiopathischen funktionellen Hypophysentumor. Die iatrogene Form der Erkrankung kann durch exogene Applikation von Glukokortikoiden entstehen. Etwa 85 % aller Hunde mit spontanem Hyperkortisolismus weisen einen hypophysenabhängigen Hyperadrenokortizismus auf, der die Folge einer übermäßigen Sekretion von Corticotropin ist, die ihre Ursache wiederum in einem Mikro- oder Makroadenom der Hypophyse hat [1]. Etwa 90 % aller Hypophysentumore sind funktionell, wobei die Hypersekretion von Corticotropin zu einer beidseitigen Nebennierenhyperplasie führt.

Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse

Die Nebennierenrinde besteht aus drei unterschiedlichen anatomischen Regionen, der Zona glomerulosa, der Zona fasciculata und der Zona reticularis. Glukokortikoide werden in der Zona fasciculata unter der Kontrolle der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse gebildet. Das Hormon Corticotropin (adrenocorticotropes Hormon oder ACTH) wird von der Adenohypophyse, also dem endokrinen Anteil der Hypophyse, sezerniert und hat die primäre Aufgabe, die Nebennierenrinde zu stimulieren. Die Sekretion von ACTH erfolgt auf pulsatile Weise, wird durch Stress stimuliert und normalerweise über ein negatives Feedback der Glukokortikoidkonzentration im Serum kontrolliert. Das Corticotropin wiederum wird kontrolliert durch das vom Hypothalamus ebenfalls auf pulsatile Weise sezernierte Corticotropin Releasing Hormon (CRH) [2] [3]. Die CRH-Sekretion wird durch Glukokortikoide gehemmt und durch Serotonin und Epinephrin stimuliert.

Die Diagnose des kaninen Hyperadrenokortizismus kann sehr komplex sein, und da keiner der gängigen Screeningtests zu 100 % präzise Ergebnisse liefert, ist eine integrierte Vorgehensweise erforderlich, die das Signalement, den Vorbericht, die klinischen Befunde, Screeningtests und spezifische Assays für die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse berücksichtigen muss, um Fehldiagnosen und das Übersehen begleitender Erkrankungen zu vermeiden. 

Signalement, Vorbericht und klinische Symptome 

Hyperadrenokortizismus tritt typischerweise bei mittelalten bis alten Hunde kleiner Rassen auf, ohne erkennbare geschlechtsspezifische Prädisposition. Grundsätzlich kann die Erkrankung bei jeder Rasse auftreten, Pudel, Dackel und Terrier scheinen jedoch ein erhöhtes Risiko zu haben. Die klinischen Symptome zeichnen sich im Allgemeinen durch eine schleichende Entwicklung und eine langsame Progression aus. Viele Besitzer betrachten die frühen Stadien der Erkrankung als einen Teil des normalen Alterungsprozesses ihres Hundes. Die verschiedenen Hautveränderungen – siehe Tabelle 1 – sind oft sehr stark ausgeprägt.

 

 

Dazu gehört das klassische, geradezu lehrbuchmäßige klinische Erscheinungsbild einer generalisierten, bilateral symmetrischen Alopezie am Körperstamm (Abbildung 1), oft begleitet von einer Hyperpigmentierung (Abbildung 2). Häufig zu beobachten sind auch eine Verdünnung der Haut (Abbildung 3) und eine Calcinosis cutis (Abbildung 4), und eine Suppression des Immunsystems kann zu chronischer Dermatitis und Furunkulose beitragen (Abbildung 5). Weitere häufige systemische Symptome eines Hyperadrenokortizismus sind in einer Übersicht in Tabelle 2 zusammengefasst [4]. Wichtig im Rahmen der Erhebung des Vorberichts ist vor allem die Frage nach kürzlich durchgeführten Behandlungen mit Glukokortikoiden (topisch, oral und parenteral), um mögliche iatrogene Ursachen eines Hyperadrenokortizismus auszuschließen, bevor man im nächsten Schritt versucht, die spontane Form der Erkrankung zu diagnostizieren.

 

Befunde im allgemeinen Gesundheitsprofil

Wenn bei einem Hund nach der Bestimmung des Signalements, nach der Erhebung des Vorberichts und nach der klinischen Untersuchung der Verdacht auf einen Hyperadrenokortizismus besteht, erfolgt in einem nächsten Schritt die Entnahme von Blut- und Harnproben (Hämatologie, Biochemie, Harnanalyse und Harnkultur). Häufige Laborbefunde bei Hunden mit Hyperadrenokortizismus sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

 

Diagnostische Tests 

Die Verdachtsdiagnose eines Hyperadrenokortizismus wird oft auf der Grundlage der klinischen Befunde und der Ergebnisse der routinemäßigen Laboruntersuchungen gestellt, die vorläufige Diagnose sollte in jedem Fall aber mit Hilfe spezifischer Hormonassays bestätigt werden [5][6][7]. In der tierärztlichen Praxis stehen für die Beurteilung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse verschiedene Tests zur Verfügung.

Low-Dose Dexamethason Suppressionstest (LDDST). 

Nach Ansicht vieler praktischer Tierärzte ist der LDDST der diagnostische Test der Wahl für den Nachweis des Hyperadrenokortizismus bei Hunden, hauptsächlich, weil er bei Hunden mit hypophysenabhängigem Hyperadrenokortizismus eine Sensitivität von 90-95 % aufweist [8]. Zu berücksichtigen ist dabei allerdings, dass die Spezifität niedrig sein kann, so dass bei Tieren mit Verdacht auf eine nebennierenunabhängige Erkrankung zunächst abgewartet werden sollte, bis sich der Hund von der begleitenden Erkrankung erholt hat, bevor man schließlich auf Hyperadrenokortizismus testet. Beim LDDST wird Dexamethason-Natriumphosphat in einer Dosierung von 0,01 mg/kg intravenös appliziert, und die Cortisolkonzentration im Serum wird an den Zeitpunkten 0, 4 und 8 Stunden nach der Injektion gemessen. Wenn das verabreichte Dexamethason nicht in der Lage ist, die zirkulierenden Cortisolkonzentrationen nach 4 und nach 8 Stunden adäquat zu supprimieren (mit Konzentrationen, die unterhalb von 1 µg/dl bzw. 30 nmol/l bleiben), kann die Diagnose eines Hyperadrenokortizismus bei einem Hund mit kompatiblen klinischen Symptomen als bestätigt betrachtet werden, auch wenn dieses Ergebnis keine Rückschlüsse auf die zugrundeliegende Ursache zulässt. Wenn es zu einer initialen Suppression der Cortisolkonzentration zum Zeitpunkt 4 Stunden nach der Dexamethasongabe kommt (<1 µl/dl bzw. <30 nmol/l), gefolgt von einem anschließenden Anstieg der Cortisolkonzentration zum Zeitpunkt 8 Stunden, so kann dies für einen hypophysenabhängigen Hyperadrenokortizismus sprechen – etwa 30 % aller Hunde mit hypophysenabhängigem Hyperadrenokortizismus zeigen dieses „Escape-Muster“ [5][6][7] [9].

ACTH-Stimulationstest. 

Der ACTH-Stimulationstest ist die am besten geeignete Screeningmethode zur Unterscheidung zwischen iatrogenem und spontanem Hyperadrenokortizismus bei Hunden. Der Test ist nicht nur einfach und schnell durchführbar, er liefert darüber hinaus auch wertvolle Basisinformationen für die Überwachung einer anschließenden Behandlung mit Mitotan oder Trilostan [5][6][7]. Die bevorzugte Methode besteht in der Entnahme einer Basisblutprobe zur Bestimmung des Cortisolspiegels im Serum unmittelbar vor der intravenösen oder intramuskulären Injektion von Cosyntropin (ACTH) in einer Dosierung von 5 µg/kg, und der anschließenden erneuten Bestimmung des Cortisolspiegels eine Stunde nach der Injektion. Betroffene Hunde neigen zu einer starken Reaktion auf die Applikation von Cosyntropin mit Cortisolkonzentrationen, die auf Werte von über 20 µg/dl (>600 nmol/l) steigen. Niedrig-normale Basisresultate mit geringgradiger bis gar keiner Reaktion auf die ACTH-Stimulation sind diagnostisch für einen iatrogenen Hyperadrenokortizismus. Mit diesem Test werden etwa 85 % aller Hunde mit hypophysenabhängigem Hyperadrenokortizismus identifiziert [5][6][7][8] [10] [11], das Ergebnis kann jedoch nicht unterscheiden zwischen einem hypophysenabhängigem Hyperadrenokortizismus und einem Nebennierentumor. In diesen Fällen sind daher weiterführende diagnostische Maßnahmen erforderlich, wie zum Beispiel eine abdominale Ultraschalluntersuchung. Zu beachten ist, dass gestresste Hunde oder Hunde mit einer signifikanten nebennierenunabhängigen Erkrankung erhöhte Cortisolkonzentrationen aufweisen können, die dann im ACTH-Stimulationstest falsch-positive Ergebnisse liefern. Im Idealfall sollten betroffene Hunde vor der Durchführung eines ACTH-Stimulationstests deshalb zunächst die Möglichkeit bekommen, sich von ihrer nebennierenunabhängigen Erkrankung zu erholen.

Urin-Cortisol-Creatinin-Quotient.

Ein unspezifischer Screeningtest mit hoher Sensitivität (85-99 %), aber außergewöhnlich niedriger Spezifität ist die Bestimmung des Urin-Cortisol-Creatinin-Quotienten (Urine Cortisol:Creatinine ratio oder UCCR). Dieser Test wird insbesondere aufgrund seines negativen prädiktiven Wertes eingesetzt und eignet sich in der Tat nur für den Ausschluss eines Hyperadrenokortizismus.

Sobald die Diagnose eines Hyperadrenokortizismus bestätigt ist, muss ermittelt werden, ob der Patient einen funktionellen Nebennierenrindentumor aufweist oder unter einem hypophysenabhängigen Hyperadrenokortizismus leidet. Endokrine Tests, die die Suche nach der Ätiologie unterstützen, sind der High-Dose Dexamethason Suppressionstest (HDDST) und die Bestimmung der endogenen ACTH-Konzentration im Plasma. Bildgebende Verfahren wie das abdominale Röntgen, die abdominale Sonographie oder die Computertomographie bzw. Magnetresonanztomographie können ebenfalls sehr hilfreiche diagnostische Informationen liefern (Tabelle 4).

 

High-Dose-Dexamethason-Suppressionstest (HDDST).

Wenn eine Cushing-Erkrankung mit Hilfe eines LDDST bestätigt ist, kann in einem nächsten Schritt der HDDST eingesetzt werden, um aufzuklären, ob der Hund unter der Hypophysenform leidet oder die Nebennierenform der Erkrankung aufweist. Mit dem HDDST wird die Ursache des Hyperadrenokortizismus bei etwa 75 % aller betroffenen Hunde herausgefunden. Das Protokoll des HDDST entspricht dem des LDDST, lediglich die Dosierung des Dexamethasons ist mit 0,1 mg/kg IV höher. Wenn die Cortisolkonzentration durch das exogen zugeführte Dexamethason supprimiert wird, lautet die Diagnose hypophysenabhängiger Hyperadrenokortizismus.

Endogene ACTH-Konzentration im Plasma. 

Die endogene ACTH-Konzentration bei Hunden mit hypophysenabhängigem Hyperadrenokortizismus ist normal bis hoch (>40 pg/ml oder >8,8 pmol/l), und bei Hunden mit Nebennierentumor niedrig (<20 pg/ml oder <4,4 pmol/l). Leider weist dieser Test bei etwa 20 % aller Hunde mit Hyperadrenokortizismus nicht-diagnostische Resultate im „Graubereich“ auf, so dass ergänzend eine bildgebende Diagnostik oder ein HDDST erforderlich ist, um die Ursache des Hyperadrenokortizismus zu ermitteln [4]. Darüber hinaus kann das Handling der Proben schwierig und kostspielig sein, so dass eine Bestimmung der endogenen ACTH-Konzentration in der Regel nicht routinemäßig durchgeführt wird. Praktische Tierärzte sollten die Anforderungen für die Probenentnahme und die weitere Verarbeitung der Proben deshalb zunächst mit dem beauftragten externen Labor besprechen.

Behandlung

Bevor man mit der Behandlung des Hyperadrenokortizismus beginnt, sollten zunächst sämtliche begleitenden Erkrankungen wie Harnwegsinfektionen und Diabetes mellitus diagnostiziert und entsprechend therapiert werden. Auch wenn diese Komorbiditäten möglicherweise nicht vollständig zurückgehen, bis der Hyperkortisolismus unter Kontrolle gebracht werden kann, sollten sie in jedem Fall therapeutisch berücksichtigt werden, da sie lebensbedrohend werden können, wenn sie gänzlich ignoriert werden. Wichtig ist auch die Behandlung einer etwaigen Demodikose oder sekundärer Hautinfektionen mit Bakterien oder Malassezia-Hefen, da eine erfolgreiche Resolution diese Erkrankungen zu einer deutlichen Verbesserung der Lebensqualität des Patienten beitragen kann.

Eine Calcinosis cutis (Abbildung 6) geht in der Regel mit der Beseitigung der zugrundeliegenden Ursache zurück, häufiges Baden betroffener Patienten mit medizinischen Shampoos und eine Hydrotherapie können aber hilfreich sein. In einigen Fällen kann eine chirurgische Resektion isolierter Läsionen zu empfehlen sein, wenn der Chirurg davon ausgeht, dass die Wundheilung beim individuellen Patienten erfolgreich verlaufen wird. Eine Calcinosis cutis kann darüber hinaus auch ein- bis zweimal täglich bis zur Heilung mit Dimethylsulfoxid (DMSO)-Gel behandelt werden [13]. Zudem sollte bei Patienten mit Calcinosis cutis die Kalziumkonzentration im Serum überwacht werden, da eine Kalziumfreisetzung aus einem größeren Nidus im Gewebe zu einer Erhöhung des Serumspiegels führen kann. Vor kurzem wurde die Anwendung von Minocyclin zur Behandlung von Calcinosis cutis beschrieben [14]. Minocyclin ist zwar eigentlich ein Antibiotikum, es bindet aber auch Kalzium in Chelatkomplexen und bewirkt eine direkte Hemmung kollagenolytischer Enzyme. Dabei muss jedoch berücksichtigt werden, dass die Heilung nicht unmittelbar erfolgt, und dass sich das Erscheinungsbild der Haut zunächst oft verschlechtert, bevor schließlich eine sichtbare Besserung eintritt.

Trilostan

Trilostan ist ein kompetitiver Inhibitor des 3-β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Enzymsystems und wirkt daher über eine Hemmung der Steroidsynthese. Die Induktionsdosis beträgt 2-5 mg/kg PO täglich (in der Regel verteilt auf zwei Gaben), und wird im Allgemeinen gut vertragen, obgleich Nebenwirkungen wie Lethargie, Appetitminderung, Anorexie und Erbrechen beschrieben werden. Bei Überdosierung kann sich ein Hypoadrenokortizismus entwickeln, der sich aber nach dem Absetzen des Arzneistoffes wieder schnell zurückbilden sollte. Die schwerwiegendste potenzielle Nebenwirkung ist eine akute Nebennierennekrose. Während Todesfälle in diesem Zusammenhang selten vorkommen, findet man häufiger subklinische histopathologische Hinweise auf eine kortikale Nekrose. Die der Nekrose zugrundeliegende Ursache ist unklar, das Phänomen kann aber nicht direkt mit der kompetitiven Hemmung der Steroidsynthese erklärt werden. Möglicherweise handelt es sich um die Folge einer Hypersekretion von ACTH, die neben der Steigerung der Nebennierengröße paradoxerweise auch zu einer Nekrose und einer Hämorrhagie im Gewebe führen könnte. 

Mitotan (o,p’-DDD)

Mitotan kann bei Hunden mit Hyperadrenokortizismus eingesetzt werden, da es eine selektive Nekrose der Zona fasciculata und der Zona reticularis der Nebennierenrinde hervorruft, während die Zona glomerulosa (die Mineralokortikoide produziert) relativ widerstandsfähig ist [13]. Die Induktionsdosis (mit dem Futter zu verabreichen) beträgt 12,5-25 mg/kg alle 12 Stunden über 7 bis 10 Tage [15]. Die häufigsten initial auftretenden Nebenwirkungen sind Symptome eines Hypoadrenokortizismus, einschließlich Lethargie, Erbrechen, Diarrhoe, Anorexie und Schwäche [16]. Wenn entsprechende Nebenwirkungen auftreten, sollte das Mitotan abgesetzt und Glukokortikoide verabreicht werden. Seltener können nach Gabe von Mitotan auch Desorientierung, Ataxie, Kopfpressen und eine akute Hepatopathie zu beobachten sein [17].

Weitere Optionen

Ketoconazol hat einen reversiblen inhibitorischen Effekt auf die Glukokortikoidsynthese, aber nur minimale Auswirkungen auf die Produktion von Mineralokortikoiden. Beschrieben wird der wirksame Einsatz von Ketoconazol zur Behandlung des Hyperadrenokortizismus bei Hunden, wobei jedoch 33-50 % aller Patienten nicht adäquat auf diese Therapie ansprechen. Die empfohlene Initialdosis beträgt 10 mg/kg alle 12 Stunden über einen Zeitraum von 14 Tagen. Die Behandlung kann aber auch mit einer Dosierung von 5 mg/kg alle 12 Stunden über die ersten sieben Tage eingeleitet werden, um zunächst die Verträglichkeit des Arzneistoffes zu beurteilen, bevor man auf die empfohlene Dosierung von 10 mg/kg erhöht. Die Wirksamkeit der initialen 14-tägigen Behandlung wird anschließend mit Hilfe eines ACTH-Stimulationstests beurteilt.

Selegilin (L-Deprenyl)-hydrochlorid ist ein irreversibler Monoaminoxidase (Typ B) – Inhibitor, der zu einer Erhöhung der Dopaminkonzentration führt, die wiederum die ACTH-Freisetzung aus der Hypophyse hemmt. Eingeleitet wird die Behandlung mit einer Dosierung von 1 mg/kg täglich, die im Falle eines unzureichenden Ansprechens nach zwei Monaten auf 2 mg/kg erhöht wird. Allerdings zeigen nur 10-15 % aller betroffenen Hunde mit dieser Behandlung eine Besserung der klinischen Symptome [3].

Die Strahlenbehandlung von Hypophysentumoren zeigt eine hohe Ansprechrate, obgleich die meisten Hunde aufgrund einer residualen ACTH-Sekretion über einige Monate nach der Strahlenbehandlung eine begleitende Therapie mit Trilostan oder Mitotan benötigen.

Die Hypophysektomie wird bei Hunden mit hypophysenabhängigem Hyperadrenokortizismus erfolgreich durchgeführt. Es handelt sich aber um einen operationstechnisch sehr anspruchsvollen chirurgischen Eingriff, der im Allgemeinen nicht routinemäßig zur Verfügung steht. Nach der Operation kann eine Supplementierung von Schilddrüsenhormonen und Glukokortikoiden erforderlich sein. Zudem können hypophysektomierte Patienten die Fähigkeit zur Sekretion von Vasopressin verlieren und infolgedessen einen Diabetes insipidus entwickeln.

Schlussfolgerung

Das frühzeitige Erkennen der klinischen Symptome eines Hyperadrenokortizismus ermöglicht die zeitnahe Einleitung der erforderlichen diagnostischen Tests und der geeigneten Therapie, sobald die Diagnose bestätigt ist. Betroffene Hunde sollten 6-8 Wochen nach Behandlungsbeginn erneut untersucht werden, und zu diesem Zeitpunkt sollte eine signifikante Besserung festzustellen sein. Die deutlichste und zugleich schnellste Antwort auf die erfolgreiche Therapie ist eine Abnahme der Trinkwasseraufnahme, des Harnvolumens und des Appetits. Die Besserung von Veränderungen der Haut und des Haarkleides kann dagegen längere Zeit in Anspruch nehmen, gelegentlich sogar mehrere Monate. Die dermatologischen Symptome können sich unter der Behandlung zunächst deutlich verstärken, bevor schließlich eine sichtbare Besserung eintritt. Bei betroffenen Tieren sind lebenslang alle drei bis sechs Monate Kontrolluntersuchungen zu empfehlen, da es zu Rezidiven und Perioden einer Überdosierung kommen kann. Angezeigt ist zudem eine regelmäßige Beurteilung der funktionellen Nebennierenreserve mit Hilfe von ACTH-Stimulationstests.