Vitamin-D-Synthese und -Metabolismus
Bei vielen Spezies beginnt die Biosynthese von Vitamin D mit der Exposition gegenüber UV-Licht, wobei 7-Dehydrocholesterol in Provitamin D3 umgewandelt wird. Faktoren, die die Vitamin-D3 -Synthese beeinflussen, sind die Quantität und die Qualität des UV-Lichts, der Felltyp des Tieres und die Hautpigmentierung. Hunde unterscheiden sich von Menschen (und vielen anderen Spezies) dadurch, dass ihnen die Fähigkeit fehlt, Vitamin D3 in der Haut zu synthetisieren. Wahrscheinliche Ursache dieses Mangels ist die bei Hunden hohe Aktivität des Enzyms 7-Dehydrocholesterol-Δ7-Reductase. Zur Deckung ihres Bedarfes benötigen Hunde deshalb eine ausreichende diätetische Zufuhr von Vitamin D. Es gibt zwei diätetische Formen von Vitamin D: Cholecalciferol (Vitamin D3 ), das im typischen Fall aus Nahrungsquellen tierischen Ursprungs stammt, und Ergocalciferol (Vitamin D2 ), das in der Regel aus pflanzlichen Quellen stammt.Der Vitamin-D-Gehalt in kommerziellen Tiernahrungen stammt aus verschiedenen Inhaltsstoffen (z. B. Innereien oder ölige Fischprodukte) oder aus supplementiertem Cholecalciferol. Die aktuellen Empfehlungen der AAFCO1 für die minimale bzw. maximale diätetische Vitamin-D-Aufnahme bei Hunden liegen bei 125 IU bzw. 750 IU pro 1000 Kilokalorien. Die in den meisten kommerziellen Hundenahrungen vorhandene Cholecalciferolkonzentration hat nur einen minimalen Einfluss auf die 25(OH)D-Konzentration im Serum eines Hundes, sie kann diese bei enorm hoher Zufuhr (bis zu 2700 IU/kg Körpergewicht) aber durchaus beeinflussen [1]. Tierärzte sollten jedoch wissen, dass diese Dosis die vom National Research Council (NRC) festgelegte sichere Obergrenze von 2,6 µg (d. h. 104 IU) pro kg Körpergewicht (KG)0,75 bei weitem überschreitet.
1 AAFCO – Association of American Feed Control Officials
Nach der oralen Aufnahme wird Vitamin D über das Portalsystem und intestinale Lymphgefäße zur Leber transportiert (Abbildung 1). Dieser Prozess erfordert Verdauungsenzyme, Chylomikronen, Gallensäuren, Vitamin-D-bindendes Protein (VDBP) und Transcalciferin. In der Leber wird Cholecalciferol durch das Enzym 25-Hydroxylase in 25(OH)D (auch bezeichnet als Calcidiol oder Calcifediol) hydroxyliert, das in der Zirkulation an VDBP bindet. Aufgrund seiner Halbwertszeit von etwa zwei bis drei Wochen gilt 25(OH)D als der zuverlässigste und aussagekräftigste Indikator des systemischen Vitamin-D-Status.
25(OH)D wird anschließend über das Enzym 1α-Hydroxylase zu 1,25(OH)2 D (Calcitriol) hydroxyliert. 1,25(OH)2 D ist der aktivste natürlicherweise vorkommende Vitamin-D-Metabolit und beeinflusst zahlreiche Targetzellen über einen Vitamin-D-Rezeptor (VDR)- vermittelten Mechanismus (Abbildung 1). Calcitriol hat eine sehr viel höhere Affinität für den VDR (etwa 500 Mal) als Vitamin D3 oder 25(OH)D. Die Aktivierung von 1,25(OH)2 D erfolgt hauptsächlich in der Niere, aber auch in anderen Geweben, die 1α-Hydroxylase exprimieren. Bei Hunden findet man eine VDR-Expression in mehreren Geweben, insbesondere in der Niere, im Duodenum, in der Haut, im Ileum und in der Milz. Der exakte Mechanismus ist zwar noch nicht vollständig entschlüsselt, man weiß aber, dass die 1α-Hydroxylase-Aktivität eng reguliert wird durch die Serumkonzentrationen von Calcium, Parathormon (PTH), 1,25(OH)2 D, FibroblastenWachstumsfaktor 23 (FGF-23) und die Aktivität des Enzyms Klotho. In Inneren von Zellen kann 1,25(OH)2 D die Gentranskription und Genexpression fördern oder supprimieren. Sowohl 25(OH)D als auch 1,25(OH)2 D werden über das Enzym 24-Hydroxylase zu 24,25(OH)2 D bzw. 1,24,25-Trihydroxyvitamin D sowie anderen Metaboliten (z. B. 25[OH]D-23,23-Lacton) inaktiviert, die schließlich über Harn und Galle ausgeschieden werden.
Die Aufgaben von Vitamin D
Bekannt ist Vitamin D klassischerweise für seinen Einfluss auf die Calcium-Phosphor-Homöostase über die Knochen-Nebenschilddrüsen-Nieren-Achse. Darüber hinaus hat Vitamin D aber zahlreiche weitere Effekte im gesamten Körper. Ein Hinweis auf die vielfältigen Funktionen im Körper ist unter anderem die große Bandbreite verschiedener Zellen, die den VDR exprimieren. Die beim Menschen durch eine Aktivierung des VDR induzierten Wirkungen umfassen die Differenzierung von Immunzellen, eine Reduzierung von Entzündungen und Proteinurie, eine erhöhte Insulinsekretion und eine Verbesserung der Hämatopoese.Messung von Vitamin-DMetaboliten
Für Vitamin-D-Metaboliten gibt es keine allgemein anerkannten „normalen“ Referenzbereiche. Zum Teil hängen die Schwierigkeiten bei der Interpretation verschiedener Laborergebnisse damit zusammen, dass für die Messung von Vitamin-D-Metaboliten unterschiedliche Techniken eingesetzt werden, unter anderem Methoden der Flüssigchromatographie, Immunassay-Techniken, ChemolumineszenzImmunassays und Radioimmunassays. Dadurch kann es zu signifikanten Inter-Assay-, Intra-Assay- und Inter-Labor-Varianzen kommen. Um die Entwicklung von Standardreferenzmaterialien zu unterstützen und Unterschiede bei der Performance verschiedener Assays zu untersuchen, haben das National Institute of Standards and Technology (NIST) und das National Institutes of Health (NIH) Office of Dietary Supplements (ODS) das Vitamin D Metabolites Quality Assurance Program (VitDQAP) ins Leben gerufen. Dank dieser Bemühungen um eine optimierte Qualitätskontrolle hat sich die Vergleichbarkeit von Messungen der Vitamin-DMetaboliten im Laufe der Zeit deutlich verbessert. Die zugrundeliegenden Studien wurden jedoch mit humanen Proben durchgeführt, und der Effekt einer caninen oder felinen Matrix auf diese Variablen und die Vergleichbarkeit entsprechender Ergebnisse ist nicht bekannt2.2 www.nist.gov/programs-projects/vitamin-d-metabolites-qualityassurance-program
Flüssigchromatographie-Assays sind die gegenwärtig am häufigsten eingesetzte Methode und nach wie vor der kriterienreferenzierte Standard (Flüssigchromatographie mit Tandem-Massenspektrometrie) für die Messung. Empfohlen wird, nach Möglichkeit ein Labor zu beauftragen, das über ein Zertifikat des Vitamin D Standardization-Certification Program (VDSCP) und/ oder des Vitamin D External Quality Assessment Scheme (DEQAS) der US-amerikanischen Behörde The Centers for Disease Control and Prevention (CDC) verfügt, um so die Wahrscheinlichkeit genauer Ergebnisse zu erhöhen3.
3 siehe www.cdc.gov/labstandards/vdscp.html and www.deqas.org/
Wie viel Vitamin D ist ausreichend?
Nach wie vor umstritten ist, wie eine 25(OH)D-Suffizienz, eine 25(OH)D-Insuffizienz und eine 25(OH)D-Defizienz definiert werden. Beim Menschen spricht man von einem Vitamin-D-Mangel im Allgemeinen bei einer Serumkonzentration < 20 ng/ml, während Werte > 30 ng/ ml allgemein als Vitamin-D-Suffizienz gelten. Eine optimale Vitamin-D-Repletion wird von einigen Autoren als eine Serumkonzentration > 50 oder > 60 ng/ml definiert, um die oben genannten pleiotropen Effekte auf den VDR zu erreichen. Der Referenzbereich und der therapeutische Zielbereich werden durch multiple Variablen beeinflusst, wie zum Beispiel das Signalement, etwaige Erkrankungen, die angewendete Assay-Technik und physiologische Schwankungen. Ein Konsens hinsichtlich des optimalen, adäquaten oder defizienten Vitamin-D-Status in gesunden Hundepopulationen wurde bislang nicht erreicht. Bei gesunden Hunden wird eine große Bandbreite von 25(OH)D-Konzentrationen beschrieben, und einen allgemein anerkannten „normalen“ Referenzbereich gibt es nicht. Ein wichtiger Aspekt ist, dass in vielen dieser Studien unterschiedliche Assays und Techniken zur Vitamin-D-Bestimmung verwendet werden. In einer Studie über scheinbar gesunde Hunde variierten die zirkulierenden 25(OH)DKonzentrationen in ganz erheblichem Maße und reichten von 9,5 bis 249 ng/ml [2].Vitamin-D-MetabolitenStatus bei verschiedenen Erkrankungen
Nierenerkrankung
Vitamin-D-Metaboliten wurden bei Hunden mit verschiedenen Formen von Nierenerkrankungen gemessen, einschließlich akuter Niereninsuffizienz, chronischer Nierenerkrankung (CNE) und proteinurischer Nierenerkrankung. Hunde mit CNE haben im Vergleich zu Kontrollhunden niedrigere 25(OH)D- und 1,25 (OH)2 DKonzentrationen [3] [4] [5]. Die Vitamin-D-Metaboliten korrelieren dabei mit dem Stadium der Nierenerkrankung (nach den Kriterien der International Renal Interest Society), das heißt, die Konzentrationen von 25(OH)D, 1,25(OH)2 D und 24,25(OH)2 D sind bei Hunden mit Nierenerkrankung im Stadium 3 signifikant niedriger als bei Kontrollhunden [3] [4]. Dagegen wiesen viele Hunde in anderen Studien 25(OH)D- und 1,25(OH)2 DKonzentrationen innerhalb der Referenzbereiche auf [6] [7]. Eine mögliche Erklärung hierfür könnte der Einschluss von Hunden in den früheren Stadien der CNE sein. Alternativ könnten auch die relativ breiten Referenzbereiche oder die zur Berechnung der Referenzbereiche eingesetzte Methode verantwortlich sein.
Eine der Folgen einer CNE ist die Entwicklung eines sekundären Hyperparathyreoidismus sowie CNEinduzierter Störungen der Mineralstoff-Homöostase und Knochenerkrankungen (Abbildung 2). Die FGF-23- Konzentrationen im Plasma sind bei Hunden mit CNE erhöht und nachweislich negativ korreliert mit den 25(OH)D-, 1,25(OH)2 D- und 24,25(OH)2 D-Konzentrationen sowie dem Überleben der Patienten [4] [8]. Bei Hunden mit CNE wird seit mehreren Jahrzehnten eine Behandlung mit Calcitriol empfohlen, um die PTHKonzentrationen zu senken und die Lebensqualität zu verbessern. Es sind jedoch weitere prospektive, kontrollierte klinische Studien erforderlich, um zu bestimmen, auf welche Weise eine Supplementierung mit verschiedenen Formen von Vitamin D die FGF-23- Konzentrationen, die Klotho-Expression, die Vitamin-DRepletion, die Lebensqualität, den Erhalt der Nierenfunktion und das Überleben beeinflusst.
Schließlich wird beschrieben, dass Hunde mit akuter Niereninsuffizienz im Vergleich zu Kontrollhunden signifikant niedrigere 25(OH)D- und 1,25(OH)2 DKonzentrationen haben, wobei die meisten der untersuchten Hunde (7 von 10) mit akuter Niereninsuffizienz Konzentrationen innerhalb der Referenzbereiche aufwiesen [6]. Möglicherweise sind diese Befunde auf ein akutes Entzündungsgeschehen oder eine kritische Erkrankung zurückzuführen, oder es handelt sich schlicht um falsche Ergebnisse. Hunde mit Proteinurie haben signifikant niedrigere 25(OH)D-, 1,25(OH)2 D- und 24,25(OH)2 D-Konzentrationen als Kontrollhunde. Bei Menschen mit Proteinurie ist dieser Zusammenhang definitiv etabliert, und vielfach werden in entsprechenden humanmedizinischen Fällen VDRAktivatoren verordnet, um die Proteinurie zu reduzieren.
Der Vitamin-D-Metabolismus kann bei Nierenerkrankungen durch verschiedene Mechanismen gestört werden, einschließlich einer herabgesetzten diätetischen Vitamin-D-Aufnahme, einer verminderten enzymatischen Umwandlung von Cholecalciferol zu 25(OH)D in der Leber, einer reduzierten Aktivierung von 25(OH)D zu 1,25(OH)2 D über das Enzym 1α-Hydroxylase und einer gesteigerten Inaktivierung von 25(OH)D und 1,25(OH)2 D. Im Falle einer Proteinurie sind weitere potenzielle Mechanismen in Betracht zu ziehen, einschließlich eines Verlustes von VDBP (mit daran gebundenem 25(OH)D und 1,25(OH)2 D) über den Harn und einer herabgesetzten Endozytose von 25(OH)D in Nierenzellen aufgrund einer reduzierten Expression von Megalin in den proximalen Nierentubuli. Darüber hinaus kann ein Entzündungsgeschehen eine Reduzierung der 25(OH)D-Konzentrationen induzieren.
Neoplasie
Herabgesetzte 25(OH)D-Konzentrationen werden bei Menschen mit einem erhöhten Risiko für zahlreiche Neoplasien in Verbindung gebracht. Zudem hat 1,25(OH)2 D nachweislich eine antineoplastische Aktivität. Im Rahmen von Messungen der Konzentrationen zirkulierender Vitamin-D-Metaboliten bei Hunden mit verschiedenen Tumoren wurde festgestellt, dass die Serum-25(OH)D-Konzentrationen bei vielen neoplastischen Erkrankungen signifikant niedriger sind, so zum Beispiel bei Hunden mit Neoplasie und begleitendem Hämoabdomen, kutanen Mastzelltumoren und bei Lymphomen. Nicht klar ist, ob Hunde eine Hypovitaminose D sekundär als Folge einer Neoplasie entwickeln oder ob eine Hypovitaminose D einen Risikofaktor für die Entwicklung von Tumoren darstellt. Hunde mit Neoplasien weisen oft ein schlechtes Allgemeinbefinden auf und haben daher ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Hypovitaminose D aufgrund eines reduzierten Appetits und der damit verbundenen reduzierten diätetischen Aufnahme von Cholecalciferol und möglicherweise auch aufgrund einer reduzierten intestinalen Absorption von Cholecalciferol. Jüngst wurde vermutet, dass die Veränderungen der 25(OH)D-Konzentrationen bei Hunden mit verschiedenen Neoplasien durch die Konzentration ionisierten Calciums vermittelt werden [9].Valerie J. Parker
Bei der Messung der 1,25(OH)2 D-Konzentrationen in Hundepopulationen mit Lymphomen – mit und ohne Hypercalcämie – wurden sehr unterschiedliche Werte festgestellt. Was seine antineoplastische Wirkung betrifft, kann Calcitriol eine in vitro-Aktivität gegen Osteosarkome, Plattenepithelkarzinome, neoplastische Prostataepithelzellen, Übergangszellkarzinome, Mammatumoren und canine Mastzelltumorzelllinien haben. Eine Studie bei Hunden zeigt einen synergistischen Effekt einer kombinierten Applikation von Calcitriol und Cisplatin gegen verschiedene Tumoren (z. B. Osteosarkom und Chondrosarkom) [10]. Eine weitere Studie fand heraus, dass eine Calcitriolbehandlung eine Remission von Mastzelltumoren induzieren kann, aufgrund der hohen Toxizitätsrate (d. h. Hypercalcämie und Azotämie) wurde die Studie jedoch gestoppt [11].
Primärer Hyperparathyreoidismus
Auch wenn es sich beim primären Hyperparathyreoidismus eigentlich um eine neoplastische Erkrankung handelt, wird dieser hier separat aufgeführt, um eine Vermischung mit entsprechenden malignen Erkrankungen zu vermeiden, da die meisten Hunde mit primärem Hyperparathyreoidismus benigne Nebenschilddrüsenadenome aufweisen. Fünf Hunde mit primärem Hyperparathyreoidismus hatten im Vergleich zu Kontrollhunden signifikant niedrigere 25(OH)DKonzentrationen im Serum [7], auch wenn alle Werte der betroffenen Hunde innerhalb der Referenzbereiche lagen. Bei Hunden mit primärem Hyperparathyreoidismus waren die 1,25(OH)2 D-Konzentrationen im Serum signifikant höher als bei den Kontrollhunden, und bei vier von fünf Hunden mit primärem Hyperparathyreoidismus lagen die 1,25(OH)2 D-Konzentrationen im Serum oberhalb des Referenzbereiches [7]. Beide Befunde können möglicherweise einem upregulierenden Effekt von PTH auf die Aktivität der renalen 1α-Hydroxylase zugeschrieben werden, die zu einer Steigerung der 1,25(OH)2 D-Synthese führen würde.In einer Studie über zehn Hunde mit primärem Hyperparathyreoidismus, die mittels chirurgischer Exzision der Nebenschilddrüsenadenome behandelt worden waren, wiesen alle Tiere zum Zeitpunkt der Diagnose eine im Vergleich zu Kontrollhunden niedrige 25(OH)D-Konzentration auf, während die 1,25(OH)2 DKonzentrationen zum selben Zeitpunkt innerhalb des Referenzbereiches lagen. Zum Zeitpunkt des Nadir der ionisierten Calciumkonzentration nach erfolgter Parathyroidektomie unterschieden sich die 25(OH)DKonzentrationen nicht von den entsprechenden Ergebnissen bei der initialen Diagnose, die mittleren 1,25(OH)2 D-Konzentrationen waren jedoch niedriger [12].
Die Diagnose eines primären Hyperparathyreoidismus erfolgt traditionell auf Basis einer erhöhten Konzentration ionisierten Calciums zum Zeitpunkt einer inadäquat hohen PTH-Konzentration. Die Konzentration des zirkulierenden 25(OH)D ist ein wichtiger regulatorischer Faktor für die Suppression der PTH-Synthese beim Menschen (wahrscheinlich nach seiner Umwandlung in 1,25(OH)2 D innerhalb der Nebenschilddrüse). Bei Menschen mit begleitend niedrigeren zirkulierenden 25(OH)DKonzentrationen sind die PTH-Konzentrationen höher. Gegenwärtig wird deshalb empfohlen, die Diagnose eines primären Hyperparathyreoidismus beim Menschen nur dann zu stellen, wenn die 25(OH)D-Konzentrationen ausreichend hoch sind oder nachdem sich die 25(OH)DKonzentration nach Vitamin-D-Supplementierung normalisiert hat. In der Veterinärmedizin wurde die Bedeutung einer begleitenden Evaluierung der Konzentrationen von ionisiertem Calcium, PTH und 25(OH)D für die präzise Diagnose eines primären Hyperparathyreoidismus bislang noch nicht untersucht.
Gastrointestinale Erkrankungen
Die Absorption fettlöslicher Vitamine ist abhängig von einer adäquaten Absorption diätetischer Fette. Mit Malabsorption einhergehende intestinale Erkrankungen können daher zu einer Beeinträchtigung der Vitamin-DAbsorption führen und somit letztlich zu einer Hypovitaminose D beitragen. Bei der Evaluierung der Serumkonzentrationen von 25(OH)D und 1,25(OH)2 D bei Hunden mit Inflammatory Bowel Disease (IBD) und Proteinverlustenteropathie (PLE) wurde festgestellt, dass beide Metaboliten in der PLE-Gruppe signifikant niedrigere Konzentrationen aufwiesen als bei Hunden mit IBD oder bei gesunden Hunden [13] [14]. Zudem waren niedrigere 25(OH)D-Konzentrationen signifikant korreliert mit duodenaler Entzündung und dem Tod [14] [15] [16].Möglich ist zudem, dass Hypalbuminämie durch den Verlust von VDBP über den erkrankten Darm zu einer Hypovitaminose D beiträgt. Umgekehrt könnte eine Hypovitaminose D über den Effekt des Vitamin D auf die Immunantwort aber auch zu einem intestinalen Proteinverlust beitragen. Bekannt ist, dass Vitamin-DRezeptor-Knockout-Mäuse mit höherer Wahrscheinlichkeit eine induzierte IBD entwickeln und dass Vitamin-Ddefiziente Nahrungen bei Mäusen über eine dysregulierte antimikrobielle Aktivität im Kolon und eine gestörte Homöostase der Darmbakterien zu einer Prädisposition für die Entwicklung einer Colitis führen [17].
Orthopädische Erkrankungen
Osteoblasten und Chondrozyten exprimieren 1α-Hydroxylase und VDR, es ist aber nicht bekannt, ob Vitamin D eine direkte oder indirekte Rolle beim Knochenwachstum und der Knochenmineralisierung spielt. Bei Rachitis handelt es sich um eine metabolische Knochenerkrankung, die im typischen Fall entweder durch einen diätetischen Mangel an Vitamin D, Calcium oder Phosphor hervorgerufen wird oder durch genetische Defekte im Bereich des Vitamin-D- oder Phosphormetabolismus (Abbildung 3). Die häufigste klinische Anomalie ist eine Verbreiterung der Epiphysenfugen schnell wachsender Knochen, wie zum Beispiel Radius und Ulna. Histologisch erkennt man eine Akkumulation hypertropher Chondrozyten, die zu aufgetriebenen, unregelmäßigen Epiphysen führen. Tiere, die unausgewogene Nahrungen auf Fleischbasis ohne entsprechende Vitamin-D-Supplementierung erhalten, neigen aufgrund der Entstehung eines diätetischen Hyperparathyreoidismus aber eher zur Entwicklung einer fibrotischen Osteodystrophie anstelle von Rachitis. Die Behandlung eines Tieres mit diätetisch induzierter Rachitis umfasst die Umstellung der Ernährung auf eine vollwertige und ausgewogene Nahrung.
Beim Menschen sind zwei autosomal-rezessive Erkrankungen bekannt, die eine Vitamin-D-abhängige Rachitis (VDDR = Vitamin D-Dependent Rickets) verursachen. VDDR Typ 1 wird hervorgerufen durch einen Defekt des für die 1α-Hydroxylase kodierenden Gens, in dessen Folge es zu einer inadäquaten Aktivierung von 25(OH)D zu 1,25(OH)2 D kommt. Die Folge sind 25(OH)DKonzentrationen innerhalb des Referenzbereiches, aber niedrige 1,25(OH)2 D-Konzentrationen. VDDR Typ 2 wird verursacht durch einen Defekt des VDR-Gens, in dessen Folge es zu Hypocalcämie, sekundärem Hyperparathyreoidismus und hohen 1,25(OH)2 DKonzentrationen kommt. Einige wenige Fälle beider VDDR-Typen werden bei Hunden beschrieben [18] [19]. Die Behandlung von VDDR Typ 1 umfasst eine Supplementierung von 1,25(OH)2 D und geht in der Regel mit einer besseren Prognose einher als VDDR Typ 2, deren Therapie hohe Dosen von 1,25(OH)2 D und Calcium erfordert. Die meisten Mutationen bei Menschen resultieren in einem defekten VDR, der selbst auf hohe Dosen von 1,25(OH)2 D nicht mehr anspricht. Einige Kinder können mit hohen Dosen von 1,25(OH)2 D behandelt werden, die den Defekt der Bindungsaffinität für 1,25(OH)2 D überwinden können.
Kardiovaskuläre Erkrankungen
Vitamin D spielt eine Rolle in verschiedenen pathophysiologischen Prozessen von Herzerkrankungen. So exprimieren Herzmuskelzellen VDR und ein Calcitriol-abhängiges Calcium bindendes Protein. Beim Menschen ist Hypovitaminose D assoziiert mit erhöhten Raten von Myokardinfarkten und kardiovaskulären Ereignissen. Beschrieben wird bei Menschen zudem ein umgekehrtes Verhältnis zwischen Vitamin-D-Status und Bluthochdruck, eine Meta-Analyse von 46 Studien ergab jedoch, dass eine Vitamin-D-Supplementierung keinen blutdrucksenkenden Effekt hat [20]. Bei Hunden gibt es keine Studien, die einen eindeutigen Zusammenhang zwischen Bluthochdruck und Vitamin D belegen.Der Zusammenhang zwischen Vitamin D und caninen Herzerkrankungen ist Gegenstand verschiedener Untersuchungen. In einer Studie zur Evaluierung von 31 Hunden mit kongestiver Herzinsuffizienz lagen die 25(OH)D-Konzentrationen bei den erkrankten Hunden etwa um 20 % niedriger als bei den gesunden Kontrollhunden [21]. Eine weitere Studie zeigt, dass die 25(OH)D-Konzentrationen im Serum von Hunden mit chronischen Herzklappenerkrankungen der Stadien B2, C oder D (nach den Kriterien des American College of Veterinary Internal Medicine) signifikant niedriger waren als bei Hunden mit chronischer Herzklappenerkrankung des Stadiums B1 (d. h. keine Anzeichen von kardialem Remodeling). Die 25(OH)D-Konzentration im Serum zeigt eine signifikante Korrelation mit der Größe von linkem Ventrikel und linkem Atrium [22]. Wie bei anderen Erkrankungen könnten die herabgesetzten 25(OH)D-Konzentrationen im Serum auch hier im Zusammenhang mit einer verminderten diätetischen Aufnahme oder einem vermehrten Entzündungsgeschehen stehen. Veterinärmedizinische Studien zur Evaluierung der FGF-23- und KlothoKonzentrationen bei kardiovaskulären Erkrankungen gibt es nach Kenntnis der Autorin bislang nicht, obwohl sowohl FGF-23 als auch Klotho bei an CNE erkrankten Menschen mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. Atherosklerose, Gefäßsteifigkeit und linksventrikuläre Hypertrophie) in Verbindung gebracht werden.
Entzündliche Erkrankungen
Vitamin D wird mit Entzündungen und dem Immunsystem assoziiert, da die meisten Leukozyten VDR exprimieren. Serum-25(OH)D ist ein negativer Akute-Phase-Reaktant und ist beim Menschen im typischen Fall invers korreliert mit Entzündungsmarkern (z. B. C-reaktives Protein, CRP). Darüber hinaus modulieren 25(OH)D und 1,25(OH)2 D das Entzündungsgeschehen durch Hemmung der Produktion von Interleukin-6 und Tumornekrosefaktor-α. Bei Schlittenhunden fand man nach einem körperlich anstrengenden Rennen trotz höherer CRPKonzentrationen höhere 25(OH)D-Konzentrationen [23]. Keine Korrelation zwischen der 25(OH)D-Konzentration und der CRP-Konzentration wurde bei Hunden mit Tumorerkrankungen festgestellt [2]. Bei Hunden mit chronischer Enteropathie weisen die 25(OH)DKonzentrationen im Serum eine signifikante negative Korrelation mit der Neutrophilenzahl, der Monozytenzahl und den Konzentrationen von Interleukin-2 und Interleukin-8 auf [15].Andere Ursachen
Die 25(OH)D-Konzentrationen im Serum wurden bei einigen caninen Infektionskrankheiten untersucht. Hunde mit neoplastischer und nicht-neoplastischer Spirocercose (Befall mit Spirocerca lupi, Speiseröhrenwurm) hatten signifikant niedrigere 25(OH)D-Konzentrationen als gesunde Hunde, und Hunde mit neoplastischer Spirocercose wiesen signifikant niedrigere 25(OH)DKonzentrationen auf als Hunde mit nicht-neoplastischer Spirocercose [24]. Granulomatöse Erkrankungen können bei Hunden eine Hypercalcämie induzieren. Ursprünglich wurde diese Hypercalcämie hauptsächlich auf eine dysregulierte Produktion von Calcitriol (d. h. eine erhöhte Produktion von 1,25(OH)2 D) zurückgeführt. Sowohl bei Menschen als auch bei Hunden gibt es jedoch granulomatöse Erkrankungen, bei denen eine Hypercalcämie auf das PTH-related Peptide zurückgeführt wurde und nicht auf Calcitriol. Schließlich haben Hunde mit akuter Polyradiculoneuritis nachweislich niedrigere 25(OH)D-Konzentrationen als Hunde mit idiopathischer Epilepsie [25]. Die Bedeutung dieses Befundes ist jedoch unklar.Mortalitätsrate und Tod
Niedrige 25(OH)D-Serumkonzentrationen werden mit höheren Mortalitätsraten bei Menschen in Zusammenhang gebracht, und bei hospitalisierten caninen Intensivpatienten ist der 25(OH)D-Serumstatus nachweislich prädiktiv für die 30-Tage-Mortalitätsrate [26]. Bei Hunden mit chronischer Enteropathie ist die 25(OH)D-Konzentration im Serum zum Zeitpunkt der Diagnose ein signifikanter Prädiktor der Mortalitätsrate. Es muss jedoch noch herausgefunden werden, ob eine niedrige 25(OH)D-Konzentration die Mortalitätsrate spezifisch beeinflusst oder ob es sich hierbei um eine Folge eines verstärkten Entzündungsgeschehens und eines höheren Grades der zugrundeliegenden Erkrankung handelt.Vitamin-D-Supplementierung und Toxikose
In zahlreichen Studien wurden herabgesetzte Konzentrationen von Vitamin-D-Metaboliten bei Hunden mit verschiedenen Erkrankungen nachgewiesen. Nicht klar ist hingegen nach wie vor, ob bei solchen Tieren Vitamin D oder Vitamin-D-Metaboliten supplementiert werden sollten, und wenn ja, auf welche Weise. Potenzielle Optionen für eine solche Supplementierung sind Vitamin D2 (Ergocalciferol), Vitamin D3 (Cholecalciferol), Calcidiol, Calcitriol oder andere VDRAktivatoren (z. B. Paricalcitol).
In einer prospektiven Studie über die canine atopische Dermatitis verbesserten sich die Scores für Juckreiz und Effloreszenzen durch die Aufnahme von Cholecalciferol [1]. Man hat zwar nur eine minimale Toxizität beobachtet, es waren aber extrem hohe Dosen (bis zu 1400 IU/kg Körpergewicht, also deutlich höher als von AAFCO oder NRC empfohlen) erforderlich, um die 25(OH)D-Konzentrationen im Serum und die klinischen Symptome zu beeinflussen. Jüngst wurde eine Darreichungsform von 25(OH)D mit modifizierter Freisetzung für die Behandlung von Menschen fortgeschrittener CNE zugelassen4 . Bei Hunden führt die Supplementierung von 25(OH)D zu einer schnelleren und effizienteren Erhöhung der Serumkonzentration von 25(OH)D als die Gabe von Cholecalciferol. Es sind aber weitere Studien erforderlich, um geeignete Dosierungsempfehlungen zu definieren.
4 Rayaldee, OPKO Healthy Inc, Miami, Fla
Das Ziel einer Supplementierung mit Vitamin D oder 25(OH)D sollte die Erhöhung der 25(OH)D-Konzentration im Serum und letztlich eine Verbesserung des für die behandelte Erkrankung spezifischen Outcomes sein (z. B. Linderung von Juckreiz oder Verbesserung der Überlebensrate oder der Überlebenszeit). Da sich die Form des supplementierten D-Vitamins, die Halbwertszeit des Produktes und potenzielle toxische Effekte unterscheiden können, muss eine Supplementierung stets mit besonderer Vorsicht erfolgen, und entsprechend behandelte Tiere müssen eng überwacht werden.
Die Diagnose einer Vitamin-D-Toxikose erfolgt meist nach der Entwicklung einer Hypercalcämie mit nachfolgend erhöhtem Risiko einer akuten Nierenschädigung und Weichteilgewebeverkalkung. Eine Hypercalcämie als Folge einer Vitamin-D-Toxikose ist jedoch ein relativ später Befund. Das Potenzial für eine Vitamin-D-Toxikose wird durch verschiedene Faktoren beeinflusst, darunter die Fettlöslichkeit der Substanz, die Affinität von Vitamin-DMetaboliten zum VDBP sowie die spezifischen Syntheseund Abbauraten der Metaboliten. Die Fettlöslichkeit von Vitamin D ist einer der Hauptgründe für die lange Gesamtkörperhalbwertszeit von etwa zwei Monaten. Die Halbwertszeiten von 25(OH)D und 1,25(OH)2 D liegen bei etwa 2-3 Wochen bzw. 4-6 Stunden
Es wird angenommen, dass bei Menschen eine zu Hypercalcämie führende Vitamin-D-Toxikose auftritt, wenn die 25(OH)D-Konzentration im Serum Werte von 100- 150 ng/ml überschreitet. In Studien mit verschiedenen Tierarten (Ratte, Rind, Schwein, Kaninchen, Hund und Pferd) überstiegen die 25(OH)D-Konzentrationen im Plasma im Zusammenhang mit einer Hypercalcämie Werte von 150 ng/ml. Die bei Hunden am häufigsten auftretenden Formen der Vitamin-D-Toxikose entstehen nach oraler Aufnahme Cholecalciferol-haltiger Rodentizide (Abbildung 4) und nach Anwendung von Hautcremes mit Calcitriol oder Calcitriol-Analoga (Calcipotriol, auch als Calcipotrien bezeichnet). Gelegentlich kann auch die falsche Zusammensetzung kommerzieller Tiernahrungen zu einer Vitamin-DToxikose beitragen. Eine iatrogene Toxikose, meist diagnostiziert durch Messung der 1,25(OH)2 DKonzentration, kann sekundär nach einer CalcitriolSupplementierung zur Behandlung eines renalen sekundären Hyperparathyreoidismus, eines primären Hypoparathyreoidismus, einer PLE oder zur prä- oder postchirurgischen Behandlung eines primären Hyperparathyreoidismus auftreten.
Zu beachten ist, dass sich eine Hypercalciurie bereits während der frühen Phasen einer Vitamin-D-Toxikose entwickelt, also noch vor einer Hypercalcämie, und entsprechende negative Auswirkungen auf den Patienten haben kann durch Erhöhung des Risikos der Entstehung von calciumhaltigen Urolithen und Nierenschäden. Beim Menschen erfolgt die Diagnose einer Hypercalciurie durch Bestimmung des Calcium/Creatinin-Verhältnisses im Harn. Dieses diagnostische Konzept gewinnt aber auch bei der Untersuchung von Hunden, die calciumhaltige Urolithen bilden, an Bedeutung.
Die Vitamin-D-Homöostase ist gekennzeichnet durch komplexe Interaktionen zwischen Vitamin-D-Metaboliten, ionisiertem Calcium, Phosphor, FGF-23 und Klotho. Die beteiligten regulatorischen Pathways können auf vielerlei Weise gestört werden. Auch wenn definierte Referenzbereiche für die Serumkonzentrationen von Vitamin-DMetaboliten bei gesunden Hunden erst noch bestimmt werden müssen, werden viele Erkrankungen mit niedrigeren Konzentrationen von Vitamin-D-Metaboliten in Zusammenhang gebracht, während einige Erkrankungen auch mit erhöhten Konzentrationen verknüpft sein können. Bei diesen Erkrankungen stellt sich oft die klassische Henne-und-Ei-Frage, das heißt, es ist nicht definitiv klar, ob der Vitamin-D-Mangel die Ursache oder das Resultat der jeweiligen Erkrankung ist. Weitere Studien sind erforderlich, um zu bestimmen, ob eine Vitamin-D-Supplementierung bei Hunden mit verschiedenen Erkrankungen das Outcome der Patienten verbessern kann, und um herauszufinden, über welche Dosierungsschemata dieses zusätzliche Vitamin D am besten zugeführt wird.
Valerie J. Parker
DVM, Dipl. ACVIM, Dipl. ACVN
Vereinigte Staaten von Amerika
Dr. Parker schloss ihr Tiermedizinstudium an der Tufts University ab und absolvierte ein Kleintier-Internship am Animal Medical Center in New York City. Anschließend absolvierte sie eine Residency im Bereich Small Animal Internal Medicine an der Iowa State University und eine Residency im Bereich Clinical Nutrition an der Tufts University. Gegenwärtig ist Dr. Parker Associate Professor an der OSU mit besonderem wissenschaftlichem Interesse für den Vitamin-D-Status bei chronischer Nierenerkrankung und seine Implikationen für die diätetische Therapie.
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