Biomarcadores para la evaluación de la función renal

Introducción

La enfermedad renal crónica (ERC) es una afección muy frecuente en los perros y los gatos, sobre todo de edad avanzada y, por tanto, el diagnóstico y el tratamiento de la ERC forman parte de la práctica rutinaria de la clínica veterinaria de pequeños animales (1). Debido a la gran capacidad de reserva funcional del riñón, durante el periodo inicial de la ERC los signos clínicos no suelen ser evidentes. Muchos perros y gatos con ERC en estadios iniciales presentan signos leves de poliuria y polidipsia que pueden pasar desapercibidos por los tutores. En medicina veterinaria, el diagnóstico de ERC puede resultar especialmente complicado en las fases iniciales, a pesar de ser en los primeros estadios cuando el tratamiento médico probablemente sea más eficaz. El diagnóstico precoz permite intervenir a tiempo para preservar el parénquima renal funcional, ralentizar la progresión de la enfermedad, retrasar la aparición de signos clínicos y mejorar tanto la calidad de vida como la longevidad del animal. Por el contrario, cuando la enfermedad se identifica en estadios avanzados, el tratamiento es fundamentalmente sintomático, puesto que ya se ha producido una pérdida significativa del tejido renal funcional.

¿Cuál es la mejor forma de detectar la ERC?

La tasa de filtración glomerular (TFG) se considera el parámetro de referencia para evaluar la función renal. Sin embargo, los métodos empleados para su medición pueden ser complicados (dependiendo de la técnica específica empleada) y los resultados suelen ser difíciles de interpretar, por lo que es una prueba poco práctica para la rutina diaria de la clínica (2). Del mismo modo, la biopsia renal se considera la prueba de elección para diagnosticar y caracterizar la enfermedad renal, pero es un procedimiento invasivo y costoso, normalmente reservado para indicaciones específicas, como la evaluación de la enfermedad glomerular. Por tanto, el diagnóstico de ERC se basa principalmente en la interpretación de las pruebas de laboratorio y de diagnóstico por la imagen. Las pruebas habituales para la detección y el seguimiento de la enfermedad renal incluyen la medición de marcadores alternativos de la TFG (p.ej., la creatinina sérica [CrS], la urea (o BUN) y la dimetil-arginina simétrica (SDMA)), el análisis de orina y las pruebas de diagnóstico por la imagen (2, 3). Una limitación clave de estos marcadores es su baja sensibilidad, sobre todo en las fases iniciales de la enfermedad, así como su baja especificidad (Figura 1) (4). La relación que existe entre los marcadores de filtración y la TFG es no lineal, de manera que cualquier cambio considerable en la TFG en fases iniciales de la ERC solo conducirá a pequeños cambios en la concentración de estos marcadores (Figura 2), y estos leves cambios suelen producirse dentro del intervalo de referencia “normal” por lo que pueden pasar desapercibidos. Probablemente este sea el origen de la frecuente creencia equivocada de que para poder detectar una disminución de la función renal en los parámetros alternativos a la TFG es necesario que se vea afectada como mínimo el 75% de la función renal (5). En realidad, cualquier disminución de la TFG se traduce en un aumento de la concentración de los marcadores de filtración; sin embargo, debido a las limitaciones mencionadas anteriormente, estos cambios suelen pasar desapercibidos, sobre todo cuando el intervalo de referencia es amplio.

Otra limitación de los marcadores utilizados actualmente es que no permiten diferenciar entre los posibles motivos del aumento, ya sea por causas hemodinámicas (es decir, prerrenales), posrenales o por factores renales intrínsecos (p. ej., lesión renal aguda o enfermedad renal crónica) (6). Por lo tanto, es esencial reconocer que estos marcadores funcionales reflejan un único momento de la función renal y no permiten identificar la causa del aumento ni determinar tendencias sin realizar mediciones seriadas de los mismos.

Biomarcadores para evaluar la función renal 

Capacidad de concentración de la orina

La densidad urinaria (DU) es un parámetro que se utiliza con frecuencia en la clínica veterinaria como herramienta complementaria para evaluar la función renal y se considera un marcador relativamente sensible para el diagnóstico precoz de la ERC. La capacidad de concentrar la orina suele verse afectada antes de que se evidencie una disminución cuantificable de la función renal, por lo que podríamos sospechar una disminución de la función renal en pacientes con poliuria y polidipsia (Figura 3). Sin embargo, la DU es inespecífica y solo se debe sospechar una causa renal tras descartar otros diagnósticos diferenciales; además, es importante tener en cuenta que una sola muestra de orina no concentrada (DU <1,030 en perros o <1,035 en gatos) no permite confirmar la pérdida de la capacidad de concentrar la orina (7). La persistencia de este hallazgo se debe evaluar siempre junto con la ingesta diaria de agua. Además, la DU no es un marcador muy sensible de la ERC, ya que la pérdida de la capacidad de concentrar la orina se suele producir cuando la función renal ya ha disminuido significativamente. Cabe destacar que algunos animales, en particular los gatos, pueden conservar la capacidad de concentrar la orina en las primeras fases de la enfermedad, incluso cuando los marcadores funcionales superan el límite superior del intervalo de referencia. Por lo tanto, en casos de azotemia persistente en los que se mantiene la capacidad de concentrar la orina, se debe considerar la ERC en cuanto se descarten otras causas de azotemia. Sin embargo, en las fases avanzadas de la ERC, cabe esperar la pérdida de la capacidad de concentrar la orina en todos los animales afectados.

Creatinina sérica

La creatinina proviene principalmente de la descomposición de la creatina y del fosfato de creatina en el tejido muscular (8,9). Es liberada a la circulación a un ritmo relativamente constante, proporcional a la masa muscular, y se elimina mediante filtración glomerular, lo que la convierte en un biomarcador fiable de la TFG. Sin embargo, su concentración varía ampliamente debido a las diferencias en cuanto a la masa muscular, siendo menor en los perros de razas pequeñas y mayor en los perros de razas grandes, por lo que el rango de referencia es muy amplio. Por lo tanto, se ha sugerido la utilización de intervalos de referencia específicos de raza (8). Además, el intervalo de referencia de la creatinina varía de un laboratorio a otro, lo que complica aún más su interpretación y, por tanto, existen varias limitaciones en cuanto a la sensibilidad y la especificidad de la creatinina sérica para detectar disfunción renal (10) (Tabla 1). Como ya se ha señalado antes, en las fases iniciales de la ERC, la TFG puede verse significativamente disminuida y observarse solo un leve aumento de la creatinina sérica, permaneciendo en muchos casos dentro del intervalo de referencia. Por lo tanto, la utilidad de la creatinina sérica para el diagnóstico precoz de la ERC es limitada, a menos que se preste especial atención a los cambios sutiles dentro del intervalo de referencia. Por este motivo, es útil establecer un valor de referencia de creatinina del animal a nivel individual cuando está sano y utilizar metodologías consistentes, así como el mismo laboratorio, para todas las mediciones posteriores. Este enfoque permite comparar a lo largo del tiempo la concentración de creatinina con el valor basal de referencia del paciente, en lugar de utilizar un intervalo de referencia amplio y variable. Así, la medición seriada de este parámetro se convierte en una herramienta de diagnóstico más eficaz. Por el contrario, en las últimas fases de la ERC, incluso una leve disminución de la TFG da lugar a un aumento significativo y rápido de la concentración de creatinina sérica.

 

Tabla 1. Factores internos y externos que afectan a la concentración de creatinina sérica (CrS) (10).

 

A la hora de interpretar la concentración de creatinina, es muy importante considerar el tamaño corporal del perro: las razas pequeñas suelen tener valores bajos (<1,0 mg/dl/88,4 μmol/l), las medianas suelen tener un valor de en torno a 1,0 mg/dl, y las grandes suelen tener valores más altos, aunque rara vez superan 1,4 mg/dl (124 μmol/l). Por lo tanto, una concentración de creatinina de 1,3 mg/dl (115 μmol/l) en un perro de raza pequeña, a pesar de encontrarse en el intervalo de referencia “general”, es atípico para la raza y debe considerarse anormal.

SDMA

La SDMA es un subproducto del metabolismo proteico intracelular que se elimina principalmente por filtración glomerular. A diferencia de la creatinina, su concentración no se ve influida por el sexo o tamaño de los animales domésticos (8), por lo que es un marcador de filtración que tiene la ventaja de no verse afectado por la masa muscular, permitiendo una detección más precoz de la ERC en determinados casos. Por este motivo, la determinación de la concentración de SDMA se ha incorporado en las directrices de la IRIS (International Renal Interest Society) para el diagnóstico y la estadificación de la ERC (11). Algunos estudios han sugerido que la evaluación de la SDMA puede facilitar el diagnóstico precoz de la ERC (12,13), y tanto la SDMA como la creatinina se pueden utilizar de forma independiente para evaluar la función renal. Sin embargo, si se utiliza un único marcador y se duda de si está reflejando con exactitud la función renal, es aconsejable utilizar un panel de biomarcadores. Este enfoque es especialmente útil en animales con una masa muscular muy alta o muy baja, en los que la interpretación de la creatinina puede resultar complicada. La elevación persistente de la SDMA por encima de 14 μg/dl indica una disminución de la función renal, incluso cuando la creatinina se mantiene dentro del intervalo de referencia, lo que la convierte en un marcador valioso para detectar la ERC en estadio 1 de la IRIS (11). En los gatos, el aumento de la SDMA en una medición puntual o prueba de cribado ha demostrado una eficacia moderada para confirmar la ERC, siendo recomendable realizar un seguimiento de este parámetro para el diagnóstico y la estadificación de la enfermedad con mayor precisión (13).

Ratio proteína/creatinina en orina (UPC)

La proteinuria renal persistente puede ser un indicador precoz de enfermedad renal, por lo que, en caso de detectarse, se deben evaluar las causas prerrenales, renales y posrenales. Lo más frecuente es que la proteinuria renal sea de origen glomerular, pero también se debe considerar la proteinuria tubular (y, en menor medida, la proteinuria intersticial). Para cuantificar la proteinuria renal se utiliza el cociente proteína/creatinina en orina (UPC). El valor normal del UPC es inferior a 0,2 tanto en perros como en gatos. Los valores comprendidos entre 0,2-0,5 en perros y 0,2-0,4 en gatos se consideran limítrofes. La proteinuria renal persistente con un UPC >0,4 en gatos o >0,5 en perros se considera anormal. La proteinuria persistente de gran magnitud (UPC >2,0) suele ser de origen glomerular y justifica una investigación diagnóstica adicional. Las enfermedades glomerulares se pueden clasificar en mediadas por complejos inmunes y mediadas por complejos no inmunes. En la investigación diagnóstica se debe identificar la causa subyacente (p. ej., un agente infeccioso), ya que la detección y eliminación del agente causante es un objetivo terapéutico prioritario ya que es posible lograr la remisión completa del paciente. La biopsia renal, con muestras de buena calidad, y evaluada por un nefropatólogo mediante tinciones específicas y microscopía electrónica, proporciona información esencial para caracterizar el patrón patológico y orientar las decisiones terapéuticas (p. ej., la inmunosupresión). La proteinuria renal persistente debe llevar al diagnóstico de ERC en estadio 1, incluso cuando la función renal se mantenga dentro de los límites normales. Los cambios de magnitud de la proteinuria siempre se deben interpretar en el contexto de la función renal, ya que la proteinuria puede disminuir en los estadios tardíos de la ERC debido al menor número de nefronas funcionales.

Evaluación global de la función renal

No existe un único biomarcador que tenga la suficiente sensibilidad y especificidad como para detectar con precisión todo el espectro de enfermedades renales y sus complejidades asociadas. Por lo tanto, es recomendable que los veterinarios clínicos utilicen toda la información diagnóstica disponible para realizar una evaluación completa de la función renal. En caso de duda se debe considerar, cuando proceda, la realización de pruebas diagnósticas adicionales, como pruebas de diagnóstico por la imagen y la biopsia renal (Figura 4). Cualquier aumento aislado de un biomarcador funcional o la presencia de proteinuria renal persistente debería llevar a la investigación de una posible enfermedad renal. Aunque estos valores se normalicen en análisis posteriores es recomendable realizar el seguimiento del paciente con regularidad para detectar cuanto antes cualquier cambio en la función renal (14). En caso de duda entre una función renal normal y una ERC en fase inicial, se deben programar consultas de seguimiento frecuentes, cada pocos meses, para controlar la tendencia e intervenir cuando sea necesario.

Seguimiento de animales con enfermedad renal

Los biomarcadores de la función renal no solo son útiles para el diagnóstico de la enfermedad renal, sino también para controlar su progresión. Diferenciar entre la ERC estable y la ERC progresiva tiene importantes implicaciones clínicas en la evaluación diagnóstica, la planificación terapéutica y el pronóstico. Para evaluar la progresión de la ERC se suelen realizar mediciones seriadas de la creatinina o la SDMA para calcular la pendiente y comprobar la tendencia de estos valores a lo largo del tiempo. Aunque hay evidencias que apoyan la utilidad de las pendientes de biomarcadores funcionales inversos (como la creatinina o la SDMA) como indicadores de cambios progresivos en la TFG y la ERC, no hay consenso sobre los valores que definen una función renal estable (ERC estable) y una ERC progresiva (15).

Biomarcadores nuevos y emergentes 

En los últimos años, han surgido biomarcadores adicionales como herramientas útiles para evaluar la función renal y realizar el seguimiento de la ERC. Una limitación clave de los marcadores tradicionales es su incapacidad para detectar la lesión renal cuando no coincide con la alteración de la función renal, por lo que una lesión tubular importante puede pasar desapercibida si la función renal no se ve afectada. Los biomarcadores de la lesión tubular se estudiaron inicialmente para la detección precoz de la lesión renal aguda (16), pero hay evidencias recientes sugieren que también pueden ser útiles para el diagnóstico y el seguimiento de la ERC.

Cistatina B

La cistatina B es una proteína intracelular perteneciente a la familia de los inhibidores de la cisteína proteasa. Se encuentra en muchos tipos de células, pero debido a su localización intracelular, su concentración es mínima y solo se detectan trazas en el suero y la orina de individuos sanos. La presencia de cistatina B en la orina indica una lesión activa de las células epiteliales tubulares renales, muchas veces debida a apoptosis o necrosis (16). En los perros y los gatos se ha demostrado que la Cistatina B urinaria también se encuentra aumentada en la ERC estable, según los marcadores funcionales, lo que sugiere que incluso cuando la ERC se considera estable se sigue produciendo la lesión tubular. Esto pone de relieve su posible utilidad para detectar lesiones antes de que los marcadores funcionales se encuentren alterados. Sin embargo, la sensibilidad de la cistatina B para diagnosticar el estadio 1 de la ERC aún no se ha determinado por completo. En un estudio reciente, se demostró que la cistatina B urinaria permitía diferenciar entre la ERC estable y la progresiva en perros con ERC en estadio 1 (17), lo que sugiere que puede convertirse en una herramienta valiosa para la monitorización de la ERC. Un aumento de los niveles de cistatina B en comparación con mediciones anteriores debería alertar al veterinario de una posible causa subyacente que podría estar acelerando la progresión de la enfermedad.

FGF-23

El FGF-23 es una hormona fosfatúrica que fue identificada por primera vez en personas con trastornos genéticos caracterizados por la pérdida de fosfato. En los animales sanos el FGF-23 es producido principalmente por los osteocitos y los osteoblastos como respuesta a la hiperfosfatemia y a la elevación del calcitriol en el plasma. En los riñones, el FGF-23 inhibe la producción de calcitriol suprimiendo la actividad de la enzima necesaria para la síntesis de la vitamina D (25-hidroxivitamina D-1α-hidroxilasa) y favorece la fosfaturia inhibiendo los cotransportadores de sodio-fósforo de tipo II en los túbulos proximales. En la glándula paratiroidea, reduce la producción y secreción de la hormona paratiroidea (PTH) (18). En personas con ERC, el FGF-23 aumenta a medida que disminuye la función renal (19) y se ha observado un aumento similar en gatos con ERC. Los gatos azotémicos con hiperfosfatemia tienen niveles de FGF-23 más elevados que los gatos normofosfatémicos en el mismo estadio IRIS. Este biomarcador puede ser potencialmente útil para el control de la fosfatemia en gatos con ERC. Cabe señalar que en gatos con hiperfosfatemia no se recomienda medir el FGF-23 ya que cabe esperar que esté aumentado, sin embargo, en gatos con ERC y normofosfatemia la elevación del FGF-23 puede indicar la necesidad de una mayor restricción de fósforo (19).

Conclusión

El diagnóstico y el tratamiento de la ERC forma parte de la actividad rutinaria de la clínica de pequeños animales, pero dada la significativa reserva funcional de los riñones, no se suelen observar signos clínicos en las fases iniciales. La capacidad de concentrar la orina suele disminuir antes de que se alteren otros parámetros utilizados para identificar la ERC, por lo que siempre que un animal presente poliuria y polidipsia se debería determinar la densidad urinaria; sin embargo, es una prueba inespecífica y también puede estar disminuida en otros trastornos. Tanto la SDMA como la creatinina se pueden utilizar de forma independiente para evaluar la función renal, pero a menudo es recomendable utilizar un panel de biomarcadores ante la sospecha de daño renal, siendo esencial diferenciar entre la ERC estable y la ERC progresiva dadas las implicaciones clínicas para la evaluación diagnóstica, las opciones de tratamiento y el pronóstico. Se recomienda realizar pruebas seriadas para optimizar la sensibilidad de estos parámetros. Se están empezando a identificar nuevos biomarcadores que pueden ser útiles en un futuro para diagnosticar la ERC de forma más precoz y precisa. 

Referencias

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