Malformación tipo Chiari y siringomielia

Introducción  

La siringomielia (SM) se define como la acumulación anormal de líquido en el parénquima de la médula espinal dando lugar a una cavidad denominada siringe (Figura 1). Se piensa que la SM se desarrolla por las alteraciones del flujo del líquido cefalorraquídeo (LCR). Se han sugerido varios trastornos como posible causa de la SM en el perro, de los cuales el más frecuente es la malformación tipo Chiari (MC) [1]. La MC y la SM pueden presentarse de forma independiente o concomitante (MC/SM) en el paciente y pueden manifestarse con signos clínicos o bien ser asintomáticas.

En el perro, la MC se caracteriza por la malformación del hueso supraoccipital, lo cual genera una compresión rostral de la parte caudal del cerebelo (Figura 2). La falta de congruencia entre las estructuras de la fosa craneana posterior da lugar a la herniación del cerebelo hacia el agujero magno [2] [3]. Cabe destacar que las características de la MC canina son similares a la malformación de Chiari tipo 1 (MC1) del ser humano [4], la cual puede ser congénita o adquirida al producirse una alteración de las dimensiones de la cavidad craneana. Cerca del 70-80% de las personas con MC1 también padecen SM.

Mecanismos fisiopatológicos

Modificaciones anatómicas

Algunas razas toy, como el Spaniel Cavalier King Charles (SCKC) presentan un hueso occipital anómalo junto con una fosa craneana posterior más pequeña en relación a los perros mesocéfalos [2]. Estos perros tienen un 80% más de probabilidades de que el cierre de la sincondrosis esfenooccipital se produzca a una edad más temprana que en otras razas caninas braquicéfalas o mesocéfalas [5]; como consecuencia, disminuye la capacidad de adaptación individual a los cambios del volumen del rombencéfalo [3] [4].

Los perros afectados, al igual que las personas con MC1, tienen un mayor volumen de parénquima cerebral con respecto al volumen de la fosa craneana posterior [6] [7]. Además, se sabe que cuanto mayor sea el agujero magno, mayor es el riesgo de una hernia cerebelosa [8] [9].

Dinámica de fluidos

Normalmente, el LCR circula desde el sistema ventricular hacia el espacio subaracnoideo. La disminución del drenaje venoso, como consecuencia del menor volumen de los senos venosos, puede dar lugar a su vez a una menor absorción de LCR [10]. El movimiento del LCR en el espacio subaracnoideo de la cavidad craneana y en la médula espinal depende de la sístole cardíaca y de las pulsaciones arteriales intracraneales. En la SM, la formación de la siringe se debe a la obstrucción del flujo normal del LCR y al efecto de succión (Venturi) originado por la reducción de la amplitud del espacio subaracnoideo en la región del segmento cervical comprendida entre C1 y C3 [11]. Estas fuerzas surgen como consecuencia de la diferencia de presiones producida durante las pulsaciones, que son significativamente mayores en el SCKC con SM [12]. En un estudio se indicó que la turbulencia del flujo del LCR en el agujero magno está asociada a la gravedad de la SM y que la velocidad del LCR dorsal a C2/C3 está inversamente relacionada con la presencia de SM [13].

Prevalencia y genética

La MC se presenta con mayor frecuencia en perros de raza SCKC y afecta hasta al 92% de la población [9]; aunque este porcentaje incluye tanto a los perros sintomáticos como a los asintomáticos. También se ha descrito en el Grifón de Bruselas [14] y en muchas otras razas pequeñas como el Bulldog Francés, el Chihuahua, el Pomerania, el Maltés, el Pug y el Yorkshire Terrier.

En un estudio se encontró que el 25% de los SCKC de menos de 12 meses de edad presentaba una SM asintomática, porcentaje que aumentó al 70% cuando alcanzaron los 6 años de edad (sintomática o asintomática) [15]. En otro estudio se hizo un seguimiento del estado clínico de 54 perros con MC/ SM mayores de 5 años: la media del periodo de seguimiento tras el diagnóstico inicial fue de 71 meses y el 32% de los perros que inicialmente fueron asintomáticos se habían vuelto sintomáticos en el momento de la revaluación [16].

En un artículo reciente se encontró que la prevalencia de MC/SM sintomática en el SCKC en clínicas de primera opinión del RU era del 1,6% [17], aunque los autores reconocen que esta cifra probablemente subestima el número real de perros afectados. Otras razas en las que se ha diagnosticado MC/SM incluyen el King Charles Spaniel, el Affenpinscher, el Chihuahua y el Pomerania.

La heredabilidad de la SM en el SCKC se ha estimado como moderadamente elevada. Recientemente, se ha indicado en un estudio que cruces de esta raza presentan un menor riesgo de MC/SM [18], pero para reducir el grado de deformación del hueso supraoccipital sigue siendo necesario realizar una cuidadosa selección de las características morfológicas adecuadas. De hecho, en algunos cruces de SCKC se ha diagnosticado MC/SM sintomática mediante resonancia magnética (RM) [17].

En el Grifón de Bruselas se ha realizado el análisis de los loci de caracteres cuantitativos (QTL) de la MC/SM y se han identificado 6 caracteres altamente significativos para la MC/ SM [19]. Estos caracteres están asociados al autosoma 2 del Canis familiaris, el cual está fuertemente relacionado con la altura de la fosa craneana y contiene un único gen candidato, el gen Sall-1, el cual se ha asociado a la MC en el ser humano. La investigación genética es necesaria tanto para comprender la heredabilidad de esta enfermedad como para intentar eliminar esta malformación de las líneas afectadas. Hasta que se puedan implementar medidas estratégicas de cría es prioritario el establecimiento de acciones paliativas para mejorar el bienestar, entender el impacto de la MC/SM en la calidad de vida del perro y de sus propietarios y mejorar el tratamiento veterinario.

Signos clínicos

Los signos clínicos que se han descrito en personas con MC1 son: dolor generalizado, dolor de cabeza, alteración de la sensibilidad, debilidad, disfagia, apnea del sueño, déficit sensorial, debilidad de extremidades y atrofia muscular. El dolor experimentado en la SM se ha calificado de dolor neuropático (DN) central. El DN se define como “dolor originado por una lesión o enfermedad del sistema nervioso somatosensorial” y el DN central puede producirse por cualquier tipo de lesión en el sistema nervioso central. En el caso de la SM, el DN está causado por una lesión directa en el asta dorsal y en el tracto espinotalámico; en personas se ha descrito la sensación de quemazón o de frío, el hormigueo, el cosquilleo, el adormecimiento, los pinchazos, las punzadas, las agujetas, así como la sensación de compresión, hinchazón y opresión. Es importante tener en cuenta esto, ya que los pacientes caninos pueden padecer todos estos signos de DN, aunque no siempre podamos reconocerlos.

La MC sintomática puede afectar a perros de cualquier edad. Sin embargo, lo más frecuente es que los signos clínicos se desarrollen en perros jóvenes de 2 a 4 años de edad, con un intervalo que abarca desde los pocos meses hasta más de los 10 años de edad [8] [20]. Es posible que los perros con signos clínicos presenten una MC sin SM. Los signos clínicos que se han indicado con más frecuencia en perros con MC/SM están relacionados con la manifestación del dolor generalizado (Figura 3) o localizado en la médula espinal (generalmente el cuello), e incluyen la vocalización, la sensibilidad a la palpación y el rechazo a adoptar determinadas posturas o movimientos que causen dolor [11] [17]. Los propietarios también pueden observar cambios de comportamiento, como la mayor ansiedad. Otros signos que suelen presentar los perros con MC/ SM incluyen el “rascado fantasma” (rascado al aire, sin contactar con la piel) (Figura 4), que puede estar asociado a la disestesia (sensibilidad anormal) o al picor. El dolor neuropático se puede manifestar con alodinia (dolor ante un estímulo que normalmente no es doloroso), hiperalgesia (aumento de la sensibilidad al dolor ante un estímulo doloroso) y parestesia (sensación espontánea de hormigueo).

Se cree que el dolor que presenta el perro con SM, al igual que en el ser humano, es secundario a la disrupción de las fibras que hacen sinapsis en la lámina del asta dorsal de la médula. En un estudio se ha demostrado que la asimetría de las siringes causa dolor NP y la amplitud de la siringe (medida mediante la valoración por RM) es el principal factor predictivo del dolor, del rascado y de la escoliosis [21]. En ese mismo estudio se encontró que las concentraciones en el LCR de sustancia P, que es un neurotransmisor excitatorio, y de interleuquina-6 eran significativamente superiores en perros con DN y SM en comparación con los perros asintomáticos. La liberación de estas sustancias puede tener efectos pronociceptivos, que den lugar al desarrollo de DN y al mantenimiento de la sensibilización y activación de los receptores involucrados.

Diagnóstico

Debido a la baja especificificidad de los signos clínicos y a la posibilidad de solapamiento con enfermedades de otra naturaleza (p. ej., enfermedades cutáneas que cursen con picor o una otitis externa), la prueba diagnóstica de elección es la RM. Establecer un diagnóstico definitivo de MC/SM puede resultar difícil, especialmente cuando no se dispone de RM o el propietario no se puede permitir esta prueba. En un estudio reciente se encontró que la probabilidad de llegar al diagnóstico era mayor — y por tanto instaurar el tratamiento adecuado — en pacientes con seguro médico [17]. No obstante, aun cuando no se pueda emitir un diagnóstico definitivo por limitaciones económicas, es importante que el veterinario reconozca la presencia de dolor en estos perros y se trate como corresponda, especialmente porque el dolor es crónico.

La historia clínica y los signos clínicos ayudan a establecer el diagnóstico, especialmente la presencia de DN. Para comprobar si una persona reúne los criterios diagnósticos del DN se debe evaluar:

1. (1) la distribución neuroanatómica (i.e., la médula espinal)
2. (2) la presencia de dolor por una lesión importante (el paciente no se deja tocar en el cuello, lo cual se relaciona con la localización de la siringe)
3. (3) la demostración de una lesión (i.e., identificación de la siringe) en la prueba de RM además de la demostración de trastornos somatosensoriales compatibles con la distribución del dolor (alodinia/hiperalgesia del cuello en las pruebas sensoriales cuantitativas).

En los perros afectados se podría seguir un enfoque parecido realizando el test sensorial cuantitativo (QST) para el diagnóstico del DN. Para ello se emplean determinados instrumentos de precisión que aplican un estímulo en una zona del cuerpo para cuantificar el umbral sensorial o nociceptivo (Figura 5). La detección de tacto o vibración, así como de estímulos mecánicos y térmicos (calor y frío) son las pruebas que se realizan tanto en personas como en animales. Actualmente en veterinaria, la valoración mediante el QST se utiliza únicamente como herramienta de investigación para demostrar la presencia de sensibilización central e hiperalgesia en perros con dolor crónico [22], pero su aplicación en el ámbito clínico podría resultar de mucha más utilidad en un futuro cercano.

La valoración mediante escalas de dolor es muy útil para el posible diagnóstico de DN crónico, así como para evaluar los cambios que se produzcan a lo largo del tiempo y el efecto del tratamiento. El test The Canine Brief Pain Inventory* (breve cuestionario sobre el dolor en el perro) puede resultar de utilidad, aunque hasta el momento solo se ha validado para la osteoartritis y las neoplasias en el perro.

www.vet.upenn.edu/research/clinical-trials/vcic/pennchart/cbpi-tool *

Tratamiento

Al igual que en medicina humana, las opciones para el manejo de la MC/SM incluyen el tratamiento quirúrgico o médico. El objetivo del tratamiento quirúrgico consiste en restablecer la dinámica normal del LCR mediante la descompresión del agujero magno caudal, para lo cual hay que eliminar parte del hueso supraoccipital. En un estudio en 15 SCKC se observó una mejoría tras la cirugía en el 80% de los perros, mientras que el 20% restante no mejoró [20]. Se hizo un seguimiento clínico durante más de 12 meses tras la cirugía, pero el autor observó que con el procedimiento, aparentemente, no se conseguía el colapso de la siringe ni la resolución, y cualquier mejoría podía no ser permanente, puesto que algunos perros empeoraron después de haber respondido inicialmente.

El tratamiento médico de la MC/SM se basa en tres enfoques principales: analgesia, reducción de la producción de LCR y uso empírico de antiinflamatorios como glucocorticoides. A continuación, el artículo se centra en el manejo del dolor. El objetivo es mejorar la calidad de vida del paciente, generalmente mediante la combinación de dos o más fármacos, puesto que no existe en la actualidad ninguna opción con la que se pueda resolver completamente el dolor. Se debe advertir a los propietarios que este tipo de dolor probablemente persista durante toda la vida del animal y que puede resultar complicado tener éxito en el tratamiento. En un estudio se observó que con el tratamiento médico solo mejoró el 13% de los perros sintomáticos con MC/ SM, mientras que el 56% empeoró a pesar del tratamiento [16]. Los propietarios, por tanto, deben tener claras cuáles son las expectativas del tratamiento y disponer de un sistema de puntuación del dolor que se pueda utilizar en casa, como la escala visual análoga (EVA), que permita la evaluación continua (Recuadro 1).

Los fármacos que se recomiendan actualmente con más frecuencia para el DN en veterinaria son la gabapentina, la pregabalina y los antidepresivos tricíclicos. Los tratamientos más frecuentes de la MC/SM son la gabapentina y los AINE [17], pero en la literatura veterinaria hay pocas evidencias sobre la eficacia y la seguridad de los analgésicos utilizados para el DN. Si no se observa una respuesta con el tratamiento, se pueden ajustar las dosis o probar otras opciones terapéuticas, además puede ser recomendable consultar con un especialista del dolor cuando este no se pueda controlar correctamente. También, se pueden considerar otras opciones no farmacológicas (p. ej., electro-acupuntura) para combinar con el tratamiento médico.

Anticonvulsivos

La gabapentina se desarrolló como fármaco anticonvulsivo, pero se está utilizando para tratar el DN en las personas y en los perros. La gabapentina inhibe la liberación del neurotransmisor excitatorio glutamato al bloquear los canales de calcio dependientes de voltaje. En perros con DN solo se ha demostrado un efecto beneficioso en un estudio [23]; al incorporar gabapentina a razón de 10 mg/kg junto con la administración de carprofeno mejoró la calidad de vida (valorada por la EVA). Se ha sugerido la utilización de gabapentina a dosis de 10-20 mg/kg PO cada 8 horas, aunque todavía no se ha determinado el intervalo de concentración plasmática asociada a los efectos clínicos. Los efectos secundarios más frecuentes en las personas incluyen mareo, somnolencia, edema periférico, aumento de peso, astenia, dolor de cabeza y sequedad de boca.

La pregabalina tiene el mismo mecanismo de acción que la gabapentina, y en medicina humana se prefiere su uso porque el efecto analgésico es más rápido; además, es más potente que la gabapentina y tiene menos efectos secundarios. En un estudio sobre su farmacocinética en perros se demostró que administrándose a razón de 2-4 mg/kg por vía oral, dos veces al día, se conseguía una concentración plasmática adecuada para alcanzar el intervalo terapéutico extrapolado de estudios en medicina humana [24]. En perros de raza SCKC con MC/ SM, se han logrado respuestas tras la administración de pregabalina [25], y actualmente se están realizando estudios para evaluar su efecto analgésico en la MC/SM.

El topiramato es otro fármaco antiepiléptico que tiene varios mecanismos de acción, entre los que se incluye la inhibición de la anhidrasa carbónica, que puede dar lugar a una disminución de la producción de LCR que podría a su vez reducir el tamaño de la siringe y así aliviar potencialmente el dolor. Sin embargo, en un estudio no se observaron diferencias significativas entre el grupo placebo o basal y el grupo con topiramato [23]; los propietarios de los perros tratados con topiramato indicaron una disminución del apetito, efecto secundario que también se ha descrito en las personas.

Antidepresivos

La amitriptilina está considerada como el tratamiento de elección para el DN en las personas. Actúa como inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina, como antagonista NMDA y como bloqueante de los canales de sodio dependientes de voltaje. Además, la amitriptilina potencia la actividad de la adenosina y de los receptores GABA_B y posee efectos antiinflamatorios. Existe una evidencia anecdótica en un estudio de 3 casos en los que se observó una mejoría en dos perros con sospecha de DN tras la administración de amitriptilina [26].

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

Las prostaglandinas modulan múltiples sitios a lo largo de la vía nociceptiva e intensifican tanto el proceso de transducción como el de transmisión de la información nociceptiva mediante la activación del glutamato y de la sustancia P en la médula espinal (sensibilización central). Actualmente, no hay evidencias clínicas de que los AINE reduzcan el DN. En un ensayo clínico cruzado en perros con MC/SM no se observó una mejoría de la calidad de vida (según la valoración EVA) tras una semana de tratamiento con carprofeno [23].

Tramadol

El tramadol está considerado como un agonista opioide débil, pero puede inhibir la recaptación de serotonina y noradrenalina a nivel de la médula espinal, lo cual contribuye al manejo del dolor neuropático. Por este motivo, el tramadol no se debe combinar con antidrepesivos, aunque se han recomendado dosis empíricas de 1-5 mg/kg PO cada 6-8 horas para el DN en el perro. Se pueden presentar los efectos secundarios de los opioides (sedación y náuseas).

Antagonistas NMDA

La amantadina, al igual que la ketamina, tiene propiedades antagonistas de los receptores N-metil D-aspartato. Puede revertir la sensibilización central del dolor y disminuir la tolerancia a analgésicos como los opioides. La amantadina a dosis de 3-5 mg/ kg PO cada 24 horas puede ser efectiva en perros con DN, pero dada su corta vida media, puede ser necesario aumentar la frecuencia de administración a cada 12 horas [27]. En un estudio se describió un caso en el que se utilizó amantadina para tratar el DN en un perro, pero no hay estudios controlados en los que se evalúe el efecto analgésico para el DN en particular [28].

La combinación de los signos clínicos progresivos, la gravedad de la enfermedad y el elevado coste del diagnóstico y del tratamiento suponen un gran impacto, tanto emocional como económico, para los propietarios de perros con MC/ SM. Se necesitan más estudios en los que se evalúen posibles fármacos analgésicos para el tratamiento del DN en medicina veterinaria, puesto que actualmente la mayoría de los fármacos se utilizan de forma empírica extrapolando las dosis de otras especies. Comprender mejor la patogenia del DN en la MC/SM también resultaría beneficioso para la elección del mejor tratamiento en el futuro.