Síntesis y metabolismo de la vitamina D
En muchas especies, la biosíntesis de la vitamina D comienza con la exposición a la luz UV, mediante la cual, el 7-dehidrocolesterol se transforma en provitamina D3 . Entre los factores que afectan a la síntesis de vitamina D3 se incluyen la cantidad y la calidad de luz UV, el tipo de manto del animal y la pigmentación de la piel. El perro, a diferencia del ser humano (y de otras muchas especies), no puede sintetizar la vitamina D3 en la piel, probablemente, debido a la elevada actividad de la enzima 7-dehidrocolesterol-Δ7-reductasa. Por este motivo, para satisfacer las necesidades del perro es necesario el aporte de vitamina D a través del alimento. La vitamina D se puede encontrar en el alimento de dos formas distintas: como colecalciferol (vitamina D3 ), cuyo origen suele ser animal, o como ergocalciferol (vitamina D2 ), cuyo origen suele ser vegetal.Los alimentos comerciales aportan vitamina D a través de diversos ingredientes (p.ej., vísceras y pescados grasos) o mediante la suplementación con colecalciferol. Según las recomendaciones actuales de la AAFCO1 , el contenido mínimo de vitamina D en el alimento es de 125 UI/1000 kcal y el máximo es de 750 UI/1000 kcal. Aunque, generalmente, el nivel de colecalciferol de la mayoría de los alimentos comerciales apenas influye en la concentración sérica de 25(OH)D en el perro, es posible que esta se vea alterada cuando la cantidad ingerida sea lo suficientemente alta (2700 UI/kg de peso corporal) [1]. Los veterinarios deben saber que este nivel se encuentra muy por encima del límite de seguridad de 2,6 µg (104 UI)/kg de peso corporal (PC)0,75 recomendado por el Consejo Nacional de Investigación (NRC).
1 AAFCO – Asociación Americana de Oficiales Controladores de Alimentos (Association of American Feed Control Officials)
Una vez ingerida, la vitamina D es transportada a través del sistema porta y del sistema linfático intestinal al hígado (Figura 1). Para que este proceso tenga lugar es necesaria la intervención de enzimas digestivas, quilomicrones, ácidos biliares, proteínas de unión a la vitamina D (VDBP) y transcalciferinas. En el hígado, el colecalciferol es hidroxilado por la enzima 25-hidroxilasa para formar la 25(OH)D (también conocida como calcidiol o calcifediol), que en la circulación sanguínea se encuentra unida a la VDBP. La 25(OH)D tiene una vida media de 2-3 semanas y se piensa que es el indicador más fiable del estado sistémico de vitamina D.
La 25(OH)D es hidroxilada (por la 1α-hidroxilasa) y transformada en 1,25(OH)2 D (también conocida como calcitriol), que es el metabolito natural más activo de la vitamina D; esto afecta a muchas células diana a través de un mecanismo mediado por el receptor de la vitamina D (VDR) (Figura 1). El calcitriol se une al VDR con mucha mayor afinidad (unas 500 veces más rápido) que la vitamina D3 o la 25(OH)D. Esta activación de la 1,25(OH)2 D tiene lugar fundamentalmente en el riñón, pero también existen otros tejidos que expresan la 1α-hidroxilasa. En el perro, se ha identificado la expresión del VDR en varios tejidos, especialmente en el riñón, el duodeno, la piel, el íleon y el bazo. Aunque el mecanismo de acción todavía no se conoce completamente, la actividad de la 1α-hidroxilasa está estrechamente regulada por las concentraciones plasmáticas de calcio, de hormona paratiroidea (PTH), de 1,25(OH)2 D, del factor de crecimiento de fibroblasto-23 (FGF-23) y por la actividad enzimática de Klotho. En las células, la 1,25(OH)2 D puede promover o suprimir la transcripción y la expresión de los genes. Tanto la 25(OH)D como la 1,25(OH)2 D se inactivan por la 24-hidroxilasa y se transforman en la 24,25(OH)2 D y en la 1,24,25-trihidroxivitamina D, respectivamente, y en otros metabolitos (p.ej., 25[OH]D-23,23 lactona) que se excretan en la orina y en la bilis.
Funciones de la vitamina D
La vitamina D es tradicionalmente conocida por su acción sobre la homeostasis del calcio y del fósforo a través del eje hueso-paratiroides-riñón. No obstante, la vitamina D tiene muchas otras acciones en el organismo, tal y como lo demuestra la gran variedad de células que expresan el VDR. En las personas, la activación del VDR induce varias acciones, como la diferenciación de las células inmunitarias, la reducción de la inflamación y de la proteinuria, el aumento de la secreción de insulina y el favorecimiento de la hematopoyesis.Medición de los metabolitos de la vitamina D
No existen unos intervalos de referencia “normales” que se hayan aceptado universalmente para los metabolitos de la vitamina D. Los resultados de los laboratorios son, en parte, difíciles de interpretar debido a que se pueden emplear diferentes técnicas de medición, como la cromatografía líquida, el inmunoanálisis, el inmunoanálisis quimioluminiscente y el radioinmunoanálisis. Pueden existir variaciones significativas intra- e inter- análisis, además de las diferencias entre un laboratorio y otro. En un intento por contribuir al desarrollo de técnicas estandarizadas y estudiar las diferencias entre los resultados obtenidos con cada técnica, el Instituto Nacional de Estandarización y Tecnología (NIST) y la Oficina de Suplementos Dietéticos (ODS) del Instituto Nacional de la Salud (NIH) establecieron el denominado “programa de estandarización para asegurar la calidad de la medición de los metabolitos de la vitamina D (VitDQAP)”.Con el transcurso del tiempo, gracias a los esfuerzos de estas entidades, hoy en día se ha avanzado notablemente, lo que permite una mejor comparación de las diferentes técnicas y del control de calidad; sin embargo, los estudios se han realizado únicamente en personas, por lo que se desconoce si su aplicación es factible en el perro y el gato.
El método de análisis más empleado en la actualidad y que constituye el método de referencia para estas mediciones es la cromatografía líquida con detección espectrométrica de masas en tándem. Siempre que sea posible, se recomienda utilizar laboratorios certificados en el Programa de Certificación y Estandarización de la Vitamina D (VDSCP) de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) y/o en el Programa de Control de Calidad Externo para la Vitamina D (DEQAS), con el fin de obtener resultados más precisos.
¿Cuánta vitamina D es suficiente?
Definir lo que es suficiente, insuficiente o deficiente con respecto a la 25(OH)D resulta controvertido. En medicina humana, la deficiencia en vitamina D generalmente se define como un nivel de 25(OH)D < 20 ng/ml y se suele considerar suficiente un nivel > 30 ng/ml. Algunos autores consideran que el nivel óptimo con el que se consiguen los efectos pleiotrópicos en los VDR es > 50 ng/ml o > 60 ng/ml. Existen muchas variables (como la reseña del paciente, la enfermedad en cuestión, el método de análisis y las variaciones fisiológicas) que influyen en el intervalo de referencia y en el intervalo terapéutico. No hay un consenso sobre cuál es el nivel de vitamina D óptimo, adecuado o deficiente para un perro sano. En los estudios se ha descrito una gran variabilidad en la concentración de 25(OH)D en perros sanos, por lo que no se ha determinado un intervalo de referencia “normal” o universal para esta especie; además, es importante señalar que en dichos estudios el método de elección y la técnica utilizada difieren entre sí. En un estudio con perros aparentemente sanos, se observó una gran variación en la concentración de 25(OH)D circulante entre individuos (desde 9,5 a 249 ng/ml) [2].Los metabolitos de la vitamina D en varias enfermedades
Enfermedad renal
Se han determinado los metabolitos de la vitamina D en perros con varios tipos de enfermedad renal, como la insuficiencia renal aguda, la enfermedad renal crónica (ERC) y la nefropatía perdedora de proteínas. Los perros con ERC presentan niveles más bajos de 25(OH)D y de 1,25(OH)2 D que los perros del grupo control [3] [4] [5]. Los metabolitos de la vitamina D están correlacionados con el estadio de la enfermedad renal (según el criterio de la Sociedad Internacional de Interés Renal), puesto que los perros con enfermedad renal en estadio 3 presentan una menor concentración de 25(OH)D, de 1,25(OH)2 D y de 24,25(OH)2 D que en los perros del grupo control [3] [4]. Sin embargo, en otros estudios se ha observado que muchos perros presentan niveles de 25(OH)D y de 1,25(OH)2 D dentro del intervalo de referencia [6] [7]. Esta ausencia de diferencias significativas se puede explicar por la inclusión de perros con ERC en estadios iniciales. También es posible que no se hayan encontrado diferencias significativas en las concentraciones de los metabolitos de vitamina D porque los intervalos de referencia sean relativamente amplios o por el método utilizado para calcular dichos intervalos.
Una de las consecuencias de la ERC es el desarrollo de hiperparatiroidismo secundario y la aparición de alteraciones óseas y minerales (Figura 2). La concentración plasmática de FGF-23 se encuentra aumentada en perros con ERC, y se ha observado que la concentración de FGF-23 se correlaciona inversamente con la concentración de 25(OH) D, de 1,25(OH)2 D y de 24,25(OH)2 D, así como con el tiempo de supervivencia (4,8). Desde hace varias décadas se ha recomendado el tratamiento con calcitriol en el perro con ERC e hiperparatiroidismo secundario para reducir la concentración de PTH y mejorar la calidad de vida del animal. Sin embargo, se necesitan más estudios clínicos controlados prospectivos para determinar cómo influye la suplementación de las diferentes formas de la vitamina D en la concentración del FGF-23, en la expresión de Klotho, en la repleción de la vitamina D, en la calidad de vida, en el mantenimiento de la función renal y en el tiempo de supervivencia.
Por último, se ha indicado que los perros con insuficiencia renal aguda presentan una concentración significativamente inferior de 25(OH)D y de 1,25(OH)2 D que los perros del grupo control, aunque dichas concentraciones se encontraban dentro de los límites de referencia en la mayoría de los perros (7/10) [6]. Estos hallazgos pueden atribuirse a la inflamación aguda o a la enfermedad crítica, o también, podrían ser resultados erróneos. En los perros con proteinuria, la concentración de 25(OH)D, de 1,25(OH)2 D y de 24,25(OH)2 D es significativamente inferior que en los perros del grupo control. Esta asociación se ha determinado de manera concluyente en personas con proteinuria y, en estos casos, es frecuente el tratamiento con activadores de los VDR para controlar la proteinuria.
Existen diversos mecanismos por los que la enfermedad renal puede alterar el metabolismo de la vitamina D, como la menor ingesta de vitamina D, la menor conversión enzimática del colecalciferol a 25(OH)D en el hígado, la disminución de la activación de la 25(OH)D a la 1,25(OH)2 D mediante la 1α-hidroxilasa y la mayor inactivación de la 25(OH)D y de la 1,25(OH)2 D. En caso de proteinuria, además, se deben considerar otros posibles mecanismos, como la pérdida urinaria de la VDBP (con la 25(OH)D y la 1,25(OH)2 D unida a la VDBP) y la menor endocitosis de la 25(OH)D en las células renales como consecuencia de la disminución de la expresión de la megalina en los túbulos renales. Además, la inflamación puede hacer que la concentración de 25(OH)D disminuya.
Neoplasias
En las personas, los niveles disminuidos de 25(OH)D se han asociado con numerosos tipos de neoplasias y se ha observado que la 1,25(OH)2 D presenta actividad antitumoral. En perros con varios tipos de tumores se han medido las concentraciones de los metabolitos circulantes de la vitamina D y se ha observado que las concentraciones séricas de 25(OH)D son significativamente inferiores en presencia de muchos tipos de neoplasias, por ejemplo, en perros con hemoabdomen secundario a tumores, con mastocitoma cutáneo o con linfoma. No está claro si la hipovitaminosis D es secundaria o si es un factor de riesgo para el desarrollo de tumores. Los perros con determinadas neoplasias pueden presentar el apetito disminuido y, por tanto, tener un mayor riesgo de hipovitaminosis D asociado al menor consumo de colecalciferol y, posiblemente, a una menor absorción intestinal del mismo. Recientemente se ha sugerido que la alteración de la concentración de 25(OH)D en perros con diversos tipos de neoplasias está mediada por la concentración de calcio ionizado [9].La homeostasis de la vitamina D se caracteriza por complejas interacciones del organismo. Además, los mecanismos de regulación se pueden alterar de diversas maneras. Varias enfermedades están asociadas a una baja concentración de metabolitos de la vitamina D, mientras que otras están relacionadas con concentraciones elevadas.
En perros con linfoma, con y sin hipercalcemia, se ha observado una gran variabilidad en las concentraciones séricas de 1,25(OH)2 D. En el perro se ha demostrado in vitro que el calcitriol puede tener actividad antineoplásica frente al osteosarcoma, al carcinoma de células escamosas, células neoplásicas epiteliales de la próstata, al carcinoma de células transicionales, al carcinoma mamario y al mastocitoma. En un estudio en perros se demostró el efecto sinérgico de la administración de calcitriol y cisplatino frente a varios tumores (como el osteosarcoma y el condrosarcoma) [10]. En otro estudio, se indicó que el tratamiento con calcitriol podría inducir la remisión del mastocitoma, pero dado el alto porcentaje de toxicidad (hipercalcemia y azotemia) dicho estudio se tuvo que interrumpir [11].
Hiperparatiroidismo primario
Aunque el hiperparatiroidismo primario técnicamente es una neoplasia, en este artículo, se trata en un apartado diferente para evitar la confusión con otros tumores malignos, puesto que la mayoría de los perros con hipertiroidismo primario presentan adenomas paratiroideos benignos.En 5 perros con hiperparatiroidismo primario se observó que la concentración sérica de 25(OH)D era significativamente inferior a la del grupo control [7], aunque en todos los perros afectados dicha concentración se encontraba dentro de los límites de referencia. La concentración sérica de 1,25(OH)2 D fue significativamente superior en los perros con hiperparatiroidismo primario que en el grupo control y, en 4 de los 5 perros, el valor superaba el límite de referencia [7]. Ambos hallazgos posiblemente son atribuibles al efecto regulador de la PTH que aumenta la actividad de la 1α-hidroxilasa, lo que incrementaría la síntesis de 1,25(OH)2 D.
En un estudio con 10 perros con hiperparatiroidismo primario, sometidos a la extirpación quirúrgica de los adenomas paratiroideos, se observó que, en el momento del diagnóstico, todos ellos presentaban una concentración de 25(OH)D más baja que la del grupo control, mientras que la concentración de 1,25(OH)2 D estaba dentro de los límites de referencia. Después de la paratiroidectomía, la concentración nadir de calcio ionizado y la concentración de 25(OH)D no fueron diferentes a las del momento del diagnóstico, pero la media de la concentración de 1,25(OH)2 D fue inferior [12].
Tradicionalmente, el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario se basa en el aumento de la concentración de calcio ionizado al mismo tiempo que una elevación inapropiada de la PTH. En las personas, la concentración de 25(OH)D circulante constituye un factor de regulación importante en la supresión de la síntesis de PTH (probablemente, por la conversión en 1,25(OH)2 D en la glándula paratiroidea). En las personas, la concentración de PTH es más elevada cuando, simultáneamente, la concentración de 25(OH)D circulante es más baja.
Actualmente, en medicina humana, se recomienda realizar el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario cuando la concentración de 25(OH)D sea suficiente o cuando el 25(OH)D se haya normalizado tras la suplementación con vitamina D. En medicina veterinaria todavía no se ha investigado la importancia de evaluar paralelamente la concentración de calcio ionizado, PTH y 25(OH)D para diagnosticar con precisión el hiperparatiroidismo primario.
Enfermedad digestiva
La absorción de las vitaminas liposolubles depende de la absorción de las grasas que proceden del alimento; por tanto, el síndrome de malabsorción puede dificultar la absorción de vitamina D y, en última instancia, contribuir a la hipovitaminosis D. En dos estudios se evaluó la concentración de 25(OH)D y de 1,25(OH)2 D en perros con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y en perros con enteropatía perdedora de proteínas (EPP), y se observó que la concentración de ambos metabolitos era significativamente más baja en el grupo de los perros con EPP que en el de los perros con EII y en el de los perros sanos [13] [14]. Además, los niveles bajos de 25(OH)D estaban significativamente correlacionados con la inflamación del duodeno y con la muerte del paciente [14] [15] [16].Es posible que la hipoalbuminemia contribuya a la hipovitaminosis D por pérdida de la VDBP a través del intestino lesionado. Por otro lado, la hipovitaminosis D puede contribuir a la pérdida intestinal de proteínas debido al efecto de la vitamina D sobre la respuesta inmune. Se sabe que los ratones sin el gen del receptor de la vitamina D tienen una mayor probabilidad de desarrollar una EII inducida, y que una dieta deficiente en vitamina D predispone al desarrollo de colitis en los ratones debido a la falta de regulación de la actividad antimicrobiana del colon y a la alteración en la homeostasis de las bacterias entéricas [17].
Enfermedad ortopédica
Los osteoblastos y los condrocitos expresan la 1α-hidroxilasa y el VDR, pero se desconoce si la vitamina D, directa o indirectamente, desempeña un papel en el crecimiento y la mineralización del hueso. El raquitismo es una enfermedad metabólica ósea que suele estar causada por una alimentación deficiente en vitamina D, calcio o fósforo, o por defectos genéticos que afectan al metabolismo de la vitamina D o del fósforo (Figura 3). La anomalía clínica más frecuente es el ensanchamiento del cartílago de crecimiento de los huesos de rápido crecimiento, como el cúbito y el radio. A nivel histológico, como consecuencia de la acumulación de condrocitos hipertróficos, los cartílagos de crecimiento aparecen engrosados e irregulares. Los animales que reciben alimentos desequilibrados a base de carne sin suplementos de vitamina D tienen mayor riesgo de presentar osteodistrofia fibrosa que raquitismo, debido al desarrollo de hiperparatiroidismo nutricional. El tratamiento del raquitismo de origen dietético implica un cambio de alimentación para que el animal reciba un alimento completo y equilibrado.
En el ser humano se reconocen dos tipos de trastornos recesivos autosómicos responsables del raquitismo dependiente de la vitamina D (RDVD). El RDVD de tipo I está causado por un defecto en el gen que codifica para la 1α-hidroxilasa, lo que se traduce en una activación inadecuada de la 25(OH)D para formar la 1,25(OH)2 D. Como resultado, la concentración de 25(OH)D se mantiene en el intervalo de referencia, pero la de la 1,25(OH)2 D queda por debajo. El RDVD de tipo II está causado por un defecto en el gen VDR, lo que da lugar a hipocalcemia, a hiperparatiroidismo secundario y a una concentración elevada de 1,25(OH)2 D. En el perro se han descrito algunos casos de ambos tipos de RDVD [18] [19]. El tratamiento del RDVD de tipo I conlleva el aporte de suplementos de 1,25(OH)2 D y suele tener un mejor pronóstico que el del tipo II, en el que es necesario proporcionar dosis altas de 1,25(OH)2 D y de calcio. La mayoría de las mutaciones en las personas dan lugar a un VDR defectuoso que puede llegar a ser refractario a dosis elevadas de 1,25(OH)2 D. Algunos niños se pueden tratar con dosis altas de 1,25(OH)2 D para subsanar la falta de afinidad por la unión con la 1,25(OH)2 D.
Enfermedad cardiovascular
La vitamina D está involucrada en la fisiopatología de la enfermedad cardiaca. El cardiomiocito expresa el RDV y una proteína de unión al calcio dependiente del calcitriol. En las personas, la hipovitaminosis D está asociada a un mayor porcentaje de infartos de miocardio y de eventos cardiovasculares. En las personas, se ha descrito una relación inversamente proporcional entre el nivel de la vitamina D y la hipertensión, aunque en una revisión de metanálisis con 46 estudios, se observó que la suplementación con vitamina D no tuvo ningún efecto en la disminución de la presión arterial [20]. En ningún estudio se ha demostrado una clara relación entre la hipertensión y la vitamina D en el perro.Se ha investigado la relación entre la vitamina D y la enfermedad cardiaca en el perro. En un estudio con 31 perros con insuficiencia cardiaca congestiva, se observó que la media de la concentración sérica de 25(OH)D era aproximadamente un 20% inferior que en los perros sanos [21]. En otro estudio se encontró que la concentración de 25(OH)D era significativamente inferior en perros con enfermedad valvular crónica en estadio B2, C o D (según las directrices ACVIM), que la concentración en perros con enfermedad valvular crónica en estadio B1(es decir, sin evidencias de remodelación cardiaca). La concentración sérica de 25(OH)D estaba significativamente correlacionada con el tamaño de la aurícula y el ventrículo izquierdos [22]. Al igual que en otras enfermedades, la disminución de la concentración sérica de 25(OH)D podría estar asociada a la disminución de la ingesta o al aumento de la inflamación. Hasta donde llega el conocimiento de la autora, en medicina veterinaria no se han realizado estudios que evalúen el FGF-23 o la concentración de Klotho con respecto a la enfermedad cardiovascular, aunque ambos parámetros sí se han asociado con enfermedades cardiovasculares (p.ej., arterioesclerosis, rigidez vascular e hipertrofia ventricular izquierda) en personas con ERC.
Procesos inflamatorios
La vitamina D se ha asociado con la inflamación y el sistema inmune, ya que la mayoría de los leucocitos expresan el VDR. La 25(OH)D sérica es una proteína de fase aguda negativa y, en el ser humano, generalmente está inversamente relacionada con los marcadores inflamatorios (p.ej., la proteína C reactiva, RCP). Además, la 25(OH)D y la 1,25(OH)2 D modulan la inflamación mediante la inhibición de la inteleuquina-6 y del factor de necrosis tumoral α. En los perros de trineo se ha observado que, después de una carrera extenuante, a pesar del aumento en la concentración de la RCP, la concentración de 25(OH)D es más elevada [23]. En perros con tumores no se ha observado una correlación entre las concentraciones de 25(OH)D y de RCP [2]. Con respecto al recuento leucocitario, en perros con enteropatía crónica, se ha observado que la concentración de 25(OH)D sérica está inversamente correlacionada de forma significativa con el recuento de neutrófilos, con el recuento de monocitos y con las concentraciones de las interleuquinas 2 y 8 [15].Otras causas
La concentración sérica de 25(OH)D se ha investigado en varias enfermedades infecciosas del perro. En perros con Spirocerca, tanto con enfermedad infecciosa como con enfermedad neoplásica secundaria, se ha descrito una concentración de 25(OH)D significativamente inferior a la de los perros sanos; los perros con neoplasia secundaria a Spirocerca presentaron una concentración de 25(OH)D significativamente inferior a la de los perros con Spirocerca sin neoplasia [24]. La enfermedad granulomatosa puede inducir hipercalcemia en perros. En un principio, se pensó que esto era debido a la alteración en la regulación de las síntesis de calcitriol (es decir, un aumento de la síntesis de 1,25(OH]2 D); sin embargo, tanto en las personas como en los perros, existen enfermedades granulomatosas en las que la hipercalcemia se ha atribuido al péptido relacionado con la PTH y no al calcitriol.Por último, en perros con polirradiculoneuritis aguda se ha observado que la concentración de 25(OH)D es inferior a la de los perros con epilepsia idiopática [25]. Se desconoce la importancia de este hallazgo.
Mortalidad
En las personas, la baja concentración de 25(OH)D se ha relacionado con una mayor tasa de mortalidad. En perros hospitalizados en estado crítico se ha observado que el nivel sérico de 25(OH)D es predictivo de la tasa de mortalidad a 30 días [26]. En perros con enteropatía crónica, la concentración sérica de 25(OH)D en el momento del diagnóstico fue significativamente predictiva de la tasa de mortalidad. Todavía no se ha determinado si la baja concentración de 25(OH)D influye específicamente en la tasa de mortalidad, o si esta se debe al aumento de la inflamación y a la mayor gravedad de la enfermedad subyacente.Suplementación de la vitamina D y toxicidad
En muchos estudios se ha observado una disminución de la concentración de los metabolitos de la vitamina D en perros con diversas enfermedades; sin embargo, todavía no se ha determinado si estos animales deben recibir suplementos de vitamina D o de sus metabolitos, y, en caso de suplementar, cuál es la mejor forma de proporcionarlos. Entre las posibles opciones se encuentran la vitamina D2 (ergocalciferol), la vitamina D3 (colecalciferol), el calcidiol, el calcitriol y otros activadores del VDR (p.ej., el paricalcitol). En un estudio prospectivo de la dermatitis atópica canina, se observó que el prurito y la puntuación de las lesiones mejoraban con el aporte de colecalciferol [1]. La toxicidad fue mínima, pero fueron necesarias dosis extremadamente elevadas (de hasta 1400 UI/kg, por encima de las recomendaciones de la AAFCO o del NRC) para influir en la concentración sérica de 25(OH)D y en los signos clínicos. Recientemente, se ha aprobado una fórmula de liberación modificada de la 25(OH)D para el tratamiento de la ERC avanzada en personas[4] . En perros, se ha observado que el aporte suplementario de 25(OH)D da lugar a un aumento de la concentración sérica de 25(OH)D más rápido y eficiente que la suplementación con el colecalciferol, pero es necesario realizar más estudios para determinar la pauta de dosificación recomendada.
El objetivo de la suplementación de la vitamina D o 25(OH)D debería ser aumentar la concentración sérica de 25(OH) y mejorar determinados resultados de la enfermedad que se maneja (como la disminución del prurito y la mejor tasa o duración de supervivencia). La forma de administrar el suplemento de vitamina D, la vida media del producto y los posibles efectos tóxicos pueden variar, por lo que hay que ser precavidos y realizar un estrecho seguimiento durante el tratamiento.
La toxicosis por vitamina D se suele diagnosticar tras la aparición de hipercalcemia y, por tanto, existe el riesgo subyacente de insuficiencia renal aguda y la mineralización de los tejidos blandos. La hipercalcemia por exceso de vitamina D es un hallazgo relativamente tardío. Existen varios factores que influyen en la posible toxicidad de la vitamina D, entre los que se encuentran la lipofilicidad, la afinidad de los metabolitos de la vitamina D por la VDBP, y la velocidad de síntesis y degradación de los metabolitos. La vitamina D es liposoluble y este es el principal motivo de que su vida media sea larga y llegue aproximadamente a los 2 meses. La vida media de la 25(OH)D es de unas 2- 3 semanas y la de la 1,25(OH)2 D es de 4-6 horas.
En medicina humana es posible que se desarrolle hipercalcemia, por exceso de vitamina D, cuando la concentración sérica de 25(OH)D supera los 100-150 ng/ ml. En varios estudios con diferentes especies animales (ratas, vacas, cerdos, conejos, perros y caballos), se ha identificado hipercalcemia cuando la concentración plasmática de 25(OH)D sobrepasa los 150 ng/ml. Las causas de toxicosis por vitamina D más frecuentes en el perro incluyen la ingestión de rodenticidas con colecalciferol (Figura 4) o de cremas para la piel que contienen calcitriol o análogos del calcitriol (calcipotriol o calcipotriene). A veces, los errores en la formulación de los alimentos para mascotas pueden contribuir al exceso de vitamina D. La toxicosis iatrogénica, que generalmente se identifica mediante la concentración de 1,25(OH)2 D, se puede desarrollar de forma secundaria al aporte suplementario de calcitriol en el manejo del hiperparatiroidismo secundario a la enfermedad renal, al hipoparatiroidismo primario, a la EPP o al tratamiento pre- o postquirúrgico del hiperparatiroidismo primario.
Cabe señalar que la hipercalciuria se desarrolla durante las primeras fases de la toxicosis por vitamina D, antes de que aparezca hipercalcemia, y puede resultar perjudicial al aumentar el riesgo de formación de urolitos que contengan calcio en su composición y del desarrollo de lesión renal. En medicina humana, el cociente calcio/ creatinina se utiliza para detectar hipercalciuria, y este mismo enfoque se está investigando en perros con urolitos compuestos por calcio.
La homeostasis de la vitamina D se caracteriza por la compleja interacción entre los metabolitos de la vitamina D, el calcio ionizado, el fósforo, el FGF-23 y Klotho. Además, los mecanismos de regulación se pueden alterar de diversas maneras. Aunque todavía no se ha determinado el intervalo de referencia para los niveles séricos de los metabolitos de la vitamina D en perros sanos, muchas enfermedades están asociadas a la baja concentración de dichos metabolitos, mientras que otras están relacionadas con concentraciones elevadas. Muchas veces se puede aplicar el dilema “del huevo o la gallina”, ya que todavía no se sabe con certeza si la deficiencia en vitamina D es la causa o la consecuencia de la enfermedad. Es necesario realizar más estudios para determinar si la suplementación de vitamina D en diversas enfermedades caninas puede mejorar el pronóstico de los pacientes, y para establecer la composición y la pauta de administración más adecuados para la suplementación de vitamina D.
Valerie J. Parker
DVM, Dipl. ACVIM, Dipl. ACVN
Estados Unidos
La Dra. Parker es licenciada en veterinaria por la Universidad de Tufts y completó un internado en Pequeños Animales en el Hospital Veterinario Animal Medical Center de la ciudad de Nueva York. Posteriormente, realizó la residencia en Medicina Interna de Pequeños Animales en la Universidad Estatal de Iowa y la residencia en Nutrición Clínica en la Universidad de Tufts. Actualmente es profesora asociada en la OSU y entre sus temas de principal interés se incluye el papel de la vitamina D en la enfermedad renal crónica y su relación con el manejo nutricional.
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