Des biomarqueurs pour évaluer la fonction rénale

Introduction

La maladie rénale chronique (MRC) est très fréquente chez les chiens et les chats, en particulier dans la population gériatrique. Le diagnostic et la gestion de cette affection font donc partie du quotidien des vétérinaires pour animaux de compagnie (1). Les reins possèdent une réserve fonctionnelle importante, ce qui explique pourquoi les signes cliniques de MRC sont souvent absents en début d’évolution. À ce stade, une polyuro-polydipsie légère est pourtant présente chez de nombreux animaux, mais les propriétaires ne s’en aperçoivent pas. Le diagnostic de MRC peut donc s’avérer délicat dans les premiers stades de la maladie alors que c’est la période où le traitement médical est le plus susceptible d’être efficace. Un diagnostic précoce permet en effet d’intervenir rapidement pour chercher à protéger le tissu rénal fonctionnel, ralentir la progression de la maladie, retarder l’apparition des signes cliniques et améliorer la qualité de vie et la longévité de l’animal. À l’inverse, lorsque la maladie est diagnostiquée à un stade avancé, le traitement sera essentiellement symptomatique car une partie substantielle du tissu rénal fonctionnel a déjà été perdue.

Comment dépister au mieux la MRC ?

La mesure du débit de filtration glomérulaire (DFG) est considérée comme la technique de référence pour évaluer la fonction rénale. Les méthodes utilisées peuvent cependant requérir du matériel sophistiqué (selon la technique utilisée) et les résultats sont souvent difficiles à interpréter : la mesure du DFG n’est donc pas un examen clinique de routine (2). La biopsie rénale est également considérée comme un examen de référence pour diagnostiquer et caractériser les maladies rénales, mais il s’agit d’une procédure invasive et coûteuse, généralement réservée à des indications spécifiques, telles que l’évaluation de la maladie glomérulaire. Par conséquent, le diagnostic de MRC repose principalement sur l’interprétation des tests de laboratoire et des résultats de l’imagerie. Le diagnostic et le suivi des maladies rénales s’appuie le plus souvent sur des marqueurs indirects du DFG (comme le dosage de la créatinine sérique (sCr), de l’urée et la diméthyl-arginine symétrique (SDMA)), l’analyse d’urine et l’imagerie diagnostique (2,3). La faible sensibilité (en particulier aux premiers stades de la maladie), ainsi que la faible spécificité de ces marqueurs constituent leurs principales limites (Figure 1) (4). Comme il existe une relation non linéaire entre les marqueurs de la filtration et le DFG, des changements substantiels du DFG en début de MRC font peu évoluer les concentrations de ces marqueurs (Figure 2). Les valeurs modifiées restent souvent dans l’intervalle de référence « normal » et ne sont donc pas remarquées. C’est probablement la raison pour laquelle on lit souvent qu’il faut que la fonction rénale soit réduite d’au moins 75 % pour que les marqueurs indirects du DFG évoluent de manière notable (5). En fait, toute diminution du DFG fait augmenter la concentration des marqueurs de la filtration, mais ces changements peuvent passer inaperçus à cause des limites évoquées ci-dessus ; c’est particulièrement vrai lorsque l’intervalle de référence du marqueur est large.

Les marqueurs actuellement utilisés ne permettent pas non plus d’identifier les causes sous-jacentes de leur élévation, qu’il s’agisse d’un problème hémodynamique (c’est-à-dire d’une cause pré-rénale), d’une cause post-rénale ou d’un problème rénal intrinsèque (par exemple : une lésion rénale aiguë ou une MRC) (6). Il est donc essentiel de savoir que ces marqueurs fonctionnels reflètent la fonction rénale à un moment donné, mais une seule mesure ne permet pas d’identifier la cause d’une valeur élevée. Seules des mesures répétées pourront indiquer la tendance.

Biomarqueurs pour évaluer la fonction rénale 

Capacité de concentration urinaire

En pratique vétérinaire, la densité urinaire (DU) est fréquemment utilisée pour aider à évaluer la fonction rénale. Elle est considérée comme un marqueur relativement sensible pour faire un diagnostic précoce de MRC. La capacité de concentration urinaire diminue souvent avant qu’une baisse de la fonction rénale n’entraîne des conséquences évidentes, si bien qu’une altération de la fonction rénale peut être suspectée chez les animaux présentant une polyuro-polydipsie (Figure 3). La DU n’est cependant pas un critère spécifique et une cause rénale ne sera suspectée qu’une fois les autres hypothèses diagnostiques écartées. De plus, il est impossible de confirmer une perte de la capacité de concentration urinaire à partir d’un seul résultat de DU trop faible (soit -<1,030 chez le chien ou <1,035 chez le chat) (7). La persistance de ce résultat doit toujours être évaluée en prenant en compte la consommation quotidienne d’eau. De plus, la DU n’est pas un marqueur très sensible de MRC car la capacité de concentration de l’urine n’est généralement altérée que lorsque la fonction rénale est significativement réduite. Certains animaux, en particulier les chats, conservent leur capacité de concentration urinaire quand la maladie est encore à un stade débutant, même si les marqueurs fonctionnels dépassent la limite supérieure de l’intervalle de référence. En cas d’azotémie persistante avec une capacité de concentration urinaire préservée, une MRC sera donc quand même suspectée si les autres causes d’azotémie sont exclues. À un stade avancé de MRC, tous les animaux affectés perdent en revanche leur capacité de concentration urinaire.

Créatinine sérique

La sCr provient principalement de la dégradation musculaire de la créatine et de la créatine phosphate (8,9). Elle est libérée dans la circulation à un rythme relativement constant, proportionnel à la masse musculaire, et est éliminée lors de la filtration glomérulaire, ce qui en fait un biomarqueur fiable du DFG. Sa concentration varie cependant beaucoup selon la masse musculaire du chien : elle est plus faible chez les chiens de petite race que chez les chiens de grande race, l’intervalle de référence est donc étendu et il a même été suggéré d’utiliser des intervalles de référence spécifiques à chaque race (8). Les intervalles de référence pour la sCr varient aussi d’un laboratoire à l’autre, ce qui complique encore l’interprétation. La sensibilité et la spécificité de la sCr pour dépister un dysfonctionnement rénal sont donc limitées (10) (Tableau 1). Comme indiqué précédemment, le DFG peut baisser de manière significative en début d’évolution de la MRC sans que le taux de sCr s’élève notablement ; celui-ci reste souvent dans l’intervalle de référence. L’intérêt de la sCr pour faire un diagnostic précoce de MRC est donc limité si l’on ne prête pas attention à la légère évolution de son taux à l’intérieur de l’intervalle de référence. Son interprétation nécessite de connaître la concentration de sCr chez l’animal en bonne santé et de travailler toujours avec la même technique et le même laboratoire lorsque des mesures sont réalisées. Pouvoir comparer un résultat à la valeur de base chez l’animal permet d’éviter de s’appuyer sur des intervalles de références larges et fluctuants, ce qui oblige à répéter les mesures. En revanche, au cours des derniers stades de la MRC, même une baisse mineure du DFG entraîne une augmentation significative et rapide du taux de sCr. 

 

Tableau 1. Facteurs internes et externes influençant la concentration de créatinine sérique (sCr) (10).

 

L’interprétation de la valeur de sCr doit impérativement tenir compte du format de l’animal : la sCr de base est généralement faible chez les chiens de petite race (<1,0 mg/dl/88,4 μmol/l), elle est d’environ 1,0 mg/dl chez les chiens de taille moyenne et le niveau est encore supérieur chez les chiens de grande race, bien que dépassant rarement 1,4 mg/dl (124 μmol/l). Chez un chien nain, une concentration de créatinine de 1,3 mg/dl (115 μmol/l) peut donc se situer dans la plage de référence « générale », mais ce résultat est atypique et doit être considéré comme anormal.

SDMA

La SDMA est un sous-produit du métabolisme des protéines intracellulaires, elle est principalement éliminée par filtration glomérulaire mais, contrairement à la créatinine, sa concentration ne dépend pas du sexe ou du poids des animaux (8). Puisque ce marqueur de la filtration n’est pas influencé par la masse musculaire, il permet parfois de détecter précocement la MRC et l’International Renal Interest Society (IRIS) recommande donc de l’utiliser pour le diagnostic et la classification de la MRC (11). Des études indiquent d’ailleurs qu’évaluer la SDMA peut faciliter le diagnostic précoce de MRC (12,13). La SDMA et la créatinine peuvent être utilisées indépendamment pour évaluer la fonction rénale mais, lorsqu’il n’est pas sûr qu’un seul marqueur reflète correctement la fonction rénale, il est conseillé d’utiliser un panel de biomarqueurs. Cette approche est particulièrement recommandée quand l’interprétation de la sCr est rendue délicate à cause d’une masse musculaire très importante ou très faible chez l’animal. Un niveau de SDMA durablement supérieur à 14 μg/dl sera associé à une fonction rénale réduite, même si la sCr reste dans l’intervalle de référence ; la SDMA est donc un marqueur très utile chez un animal présentant une MRC de stade 1 selon l’IRIS (11). Chez le chat, il est difficile de dépister ou de confirmer une MRC en se basant sur une seule valeur élevée de SDMA sérique ; il est recommandé de faire d’autres examens pour affiner le diagnostic (13).

Ratio protéine/créatinine urinaire (RPCU)

Une protéinurie rénale persistante peut être un signe précoce de maladie rénale et sa détection doit pousser à rechercher une cause prérénale, rénale ou postrénale. Bien qu’une protéinurie rénale soit généralement d’origine glomérulaire, une origine tubulaire (ou parfois même interstitielle) doit également être envisagée. Si l’origine rénale est confirmée, la protéinurie doit être quantifiée en calculant le ratio protéines/créatinine urinaire (RPCU). Normalement, le RPCU est inférieur à 0,2 chez le chien et le chat. Si sa valeur est comprise entre 0,2 et 0,5 chez le chien, ou entre 0,2 et 0,4 chez le chat, il s’agit d’un signe d’alerte. Une protéinurie rénale persistante avec un RPCU supérieur à 0,5 chez le chien ou à 0,4 chez le chat sera considérée comme anormale. Lorsque la protéinurie persiste à un niveau élevé (RPCU > 2,0), elle est le plus souvent d’origine glomérulaire et justifie des examens plus approfondis. Les affections glomérulaires peuvent être classées en deux grandes catégories : celles qui sont à médiation immunitaire et celles qui ne le sont pas. L’approche diagnostique doit en priorité viser à mettre en évidence la cause sous-jacente (par exemple, un agent infectieux) ; si elle peut être identifiée et traitée, il est en effet possible d’observer une rémission complète. Une biopsie rénale de bonne qualité, analysée par un néphropathologiste utilisant des colorants spéciaux et la microscopie électronique, sera très utile pour caractériser le processus pathologique et orienter le protocole thérapeutique (par exemple un traitement immunosuppresseur). Même si les paramètres de la fonction rénale restent globalement normaux, une protéinurie rénale persistante est un marqueur d’une MRC de stade 1. L’évolution de l’importance de la protéinurie sera toujours interprétée en fonction du contexte de la fonction rénale ; la protéinurie peut en effet diminuer lorsque la MRC atteint un stade avancé, à cause de la réduction du nombre de néphrons fonctionnels.

Évaluation globale de la fonction rénale

Il n’existe pas de biomarqueur unique dont la sensibilité et la spécificité soient suffisantes pour détecter avec précision toutes les maladies rénales en tenant compte de leur complexité. Les praticiens ont intérêt à réunir toutes les informations disponibles pour évaluer la fonction rénale dans son ensemble. En cas de doute, des examens diagnostiques supplémentaires seront envisagés, notamment des examens d’imagerie et une biopsie rénale (Figure 4). L’augmentation d’un seul biomarqueur de la fonction rénale ou la présence d’une protéinurie rénale persistante doit inciter à rechercher la présence d’une maladie rénale. Même si les valeurs se normalisent lors des mesures ultérieures, un suivi régulier est recommandé pour détecter rapidement toute altération de la fonction rénale (14). Il est difficile de distinguer entre une fonction rénale normale et une MRC à un stade précoce, mais des contrôles espacés de quelques mois permettront de surveiller la tendance et d’intervenir le cas échéant.

Surveillance des animaux atteints de maladie rénale

Les biomarqueurs de la fonction rénale servent à diagnostiquer les maladies rénales mais aussi à suivre leur évolution. Il est important de distinguer entre une MRC stable et une MRC évolutive pour adapter la démarche diagnostique, le programme thérapeutique et évaluer le pronostic. Pour évaluer la progression de la MRC, il est recommandé de répéter les dosages de sCr ou de SDMA, et d’observer l’évolution de ces biomarqueurs. Il est démontré que l’élévation progressive de la courbe des biomarqueurs fonctionnels (tels que la sCr ou la SDMA) est un indicateur fiable de l’évolution du DFG et de la MRC, mais il n’existe pas de consensus à propos des valeurs qui permettraient de distinguer une fonction rénale stable (en cas de MRC stabilisée) d’une MRC évolutive (15).

Les biomarqueurs nouveaux et émergents 

Ces dernières années, de nouveaux biomarqueurs ont été reconnus comme des outils précieux pour évaluer la fonction rénale et suivre l’évolution d’une MRC. L’utilisation des marqueurs traditionnels est principalement limitée par leur incapacité à détecter des lésions rénales qui n’entraînent pas encore de modifications de la fonction rénale ; des lésions tubulaires importantes peuvent donc passer inaperçues si la fonction rénale n’est pas affectée. Les biomarqueurs des lésions tubulaires ont d’abord été étudiés en vue de détecter précocement des lésions rénales aiguës (16), mais des données récentes suggèrent qu’ils peuvent également servir au diagnostic et au suivi de la MRC.

Cystatine B

La cystatine B est une protéine intracellulaire appartenant à la famille des inhibiteurs des protéases à cystéine. Elle est présente de manière ubiquitaire dans de nombreux types de cellules mais, en raison de sa localisation intracellulaire, elle n’est présente qu’à l’état de traces dans le sérum et l’urine des sujets sains. La présence de cystatine B dans l’urine indique une lésion active des cellules épithéliales tubulaires rénales, souvent due à l’apoptose ou à la nécrose (16). Des études menées chez le chien et le chat ont montré que la concentration urinaire en cystatine B augmente aussi chez les animaux présentant une MRC stable (telle que définie par les marqueurs fonctionnels), ce qui suggère que des lésions tubulaires peuvent continuer à évoluer même si la MRC est considérée comme stabilisée. Ce marqueur est donc potentiellement utile pour détecter des lésions avant l’apparition d’anomalies concernant les marqueurs fonctionnels. La sensibilité de la cystatine B pour diagnostiquer une MRC de stade 1 n’est cependant pas encore bien connue. Une étude récente a pourtant montré que la cystatine B urinaire permettait de différencier une maladie stable d’une maladie évolutive chez des chiens présentant une MRC de stade 1 (17) ; cela suggère que son dosage pourrait être intégré au protocole de surveillance de la MRC. Une augmentation du taux de cystatine B pourrait indiquer au praticien que la maladie progresse à cause de la présence éventuelle d’une cause sous-jacente.

FGF-23

Le FGF-23 est une hormone phosphaturique qui a été identifiée pour la première fois chez des humains atteints de troubles génétiques conduisant à la perte de phosphates. Chez les animaux sains, elle est principalement sécrétée par les ostéocytes et les ostéoblastes, en réponse à une hyperphosphatémie et à un niveau élevé de calcitriol plasmatique. Dans les reins, le FGF-23 inhibe la production de calcitriol en supprimant l’activité de l’enzyme qui synthétise la vitamine D (25-hydroxyvitamine D-1α-hydroxylase) ; il stimule aussi la phosphaturie en régulant à la baisse les cotransporteurs sodium-phosphore de type II dans les tubules proximaux. Dans la glande parathyroïde, le FGF-23 réduit la production et la sécrétion de l’hormone parathyroïdienne (PTH) (18). En médecine humaine, le taux de FGF-23 augmente lorsque la fonction rénale décline (19) et une augmentation similaire a été observée chez des chats atteints de MRC. Chez les chats azotémiques présentant une hyperphosphatémie, les concentrations de FGF-23 sont plus élevées que chez les chats normophosphatémiques au même stade IRIS. Ce biomarqueur est donc potentiellement utile pour contrôler le niveau de phosphate chez les chats à MRC. La mesure du FGF-23 n’est pas recommandée chez les chats hyperphosphatémiques car un niveau haut est attendu, mais un niveau élevé de FGF-23 chez un chat normophosphatémique présentant une MRC peut indiquer qu’il est temps de restreindre plus strictement l’apport en phosphore (19).

Conclusion

Le diagnostic et la prise en charge de la MRC font partie du quotidien des cliniques vétérinaires pour animaux de compagnie mais, comme les reins ont une réserve fonctionnelle importante, les signes cliniques sont souvent absents au début. La capacité de concentration de l’urine diminue fréquemment avant que d’autres paramètres utilisés pour détecter la MRC n’évoluent, de sorte que la DU devrait être mesurée chez tout animal présentant une polyuro-polydipsie. Il s’agit cependant d’un test non spécifique et d’autres affections peuvent également faire baisser la DU. La SDMA et la créatinine peuvent être utilisées indépendamment pour évaluer la fonction rénale, mais il est préférable de surveiller un panel de biomarqueurs si des lésions rénales sont suspectées. Il est essentiel de distinguer une MRC stable d’une MRC évolutive car cela influence significativement l’évaluation diagnostique, le programme thérapeutique et le pronostic. Des mesures répétées aideront à optimiser la sensibilité de ces paramètres. De nouveaux biomarqueurs ont récemment été identifiés et ils pourraient permettre de faire un diagnostic plus précoce et plus précis de la maladie rénale chronique à l’avenir.

Références

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