Proteinuria associata a ipertrigliceridemia negli Schnauzer nani

Introduzione

L'ipertrigliceridemia primaria, nota anche come ipertrigliceridemia idiopatica familiare, è una condizione comune ma ancora sottodiagnosticata negli Schnauzer nani. Questo disturbo metabolico si manifesta, in base all’età, con una prevalenza che passa dal 15% negli Schnauzer nani d'età inferiore ai 3 anni a più del 75% nei cani d'età superiore ai 9 anni [1].

L'ipertrigliceridemia è generalmente associata a un aumentato rischio di pancreatite, mucocele biliare e aumento degli enzimi epatici [2] [3] [4]; risulta inoltre associata, secondo studi recenti, a proteinuria e glomerulopatia negli Schnauzer nani [5] [6] [7].

Circa il 50% degli Schnauzer nani con ipertrigliceridemia primaria presenta proteinuria, e, in questa razza, la concentrazione ematica dei trigliceridi a digiuno presenta una forte correlazione positiva con il rapporto proteine urinarie/creatinine urinaria (UPC) [5] [6]. Inoltre, biopsie renali effettuate in Schnauzer nani proteinurici con ipertrigliceridemia hanno mostrato la presenza di emboli lipidici (Figura 1a) (Figura 1b) (Figura 1c) (Figura 1d) [7]. Questi riscontri suggeriscono che l'ipertrigliceridemia sia la causa, e non la conseguenza, della glomerulopatia. In questo articolo verranno presentate caratteristiche e conseguenze della proteinuria associata a ipertrigliceridemia negli Schnauzer nani, fornendo dati sulle modalità diagnostiche e terapeutiche.  

Caratteristiche clinicopatologiche 

La Tabella 1 descrive la presentazione clinica della patologia. Come riportato, la patologia è più comune negli Schnauzer nani di mezza età e anziani [5]. La prevalenza è simile in maschi e femmine; non è stata segnalata una predisposizione di sesso. A meno che non siano presenti comorbilità, i cani affetti non presentano segni clinici [5] [6]; ad esempio, non sono state segnalate poliuria e polidipsia. Inoltre, non emergono riscontri dell'esame obiettivo specificamente associati alla condizione, anche se l'ipertrigliceridemia può causare depositi lipidici oculari [8]. Per questo, la proteinuria associata a ipertrigliceridemia spesso è un riscontro occasionale, rilevato effettuando un esame delle urine di screening o a causa delle comorbidità.  

La Tabella 1 riporta inoltre i riscontri di laboratorio osservati in caso di proteinuria associata a ipertrigliceridemia. L'entità della proteinuria è fortemente correlata alle concentrazioni dei trigliceridi sierici a digiuno [5] [6]. La proteinuria interessa dal 25 al 41% degli Schnauzer nani con ipertrigliceridemia lieve (100-400 mg/dL – 1,1-4,5 mmol/L), con aumento del rapporto UPC generalmente lieve (es. < 2). Al contrario, nell'85-88% dei soggetti con ipertrigliceridemia da moderata a grave (> 400 mg/dL, > 4,5 mmol/L) si rileva proteinuria con un rapporto UPC superiore a 2, che può arrivare a superare i 5. Il peso specifico urinario (USG) è variabile e rimane simile a quello di altri Schnauzer nani senza proteinuria associata a ipertrigliceridemia accoppiati per età. Il sedimento urinario è di solito inattivo all'esame. 

La proteinuria associata a ipertrigliceridemia non è associata ad ipoalbuminemia né ad azotemia [6]. È importante notare che vi sono differenze inter-razza nella concentrazione di creatinina sierica, con una mediana per gli Schnauzer nani sani <1,0 mg/dL ovvero < 88 μmol/L [6] [9].

L'ipercolesterolemia è rara negli Schnauzer nani con ipertrigliceridemia primaria lieve, ma comune in quelli con ipertrigliceridemia da moderata a grave, con circa il 40% dei cani in cui il livello di trigliceridi sierici è > 400 mg/dL (> 4,5 mmol/L) [1]. Un’ipertrigliceridemia da moderata a grave può essere associata anche ad un aumento degli enzimi epatici; il 60% degli Schnauzer nani con trigliceridi sierici > 400 mg/dL (> 4,5 mmol/L) presenta un aumento della fosfatasi alcalina e di almeno un altro enzima [4]. Si ritiene che ciò sia dovuto all'accumulo di lipidi nel fegato. Non si riscontrano anomalie all’esame emocromocitometrico in corso di proteinuria associata a ipertrigliceridemia, ma negli Schnauzer nani anziani è comune una lieve trombocitosi (conta piastrinica di 400-500 x 10³/μL) [6].

Diagnosi 

Per la diagnosi di questa patologia, è necessaria la presenza in contemporanea di ipertrigliceridemia e proteinuria, ma questo riscontro non è di per sé sufficiente a confermare il disturbo, poiché devono prima essere escluse le altre cause. La Tabella 2 mostra un semplice approccio diagnostico. Un profilo biochimico (Figura 2) ed un esame delle urine sono fondamentali per escludere le possibili cause pre- e post-renali di proteinuria, e per individuare anomalie (ad es. ipoalbuminemia, azotemia) che potrebbero indicare la presenza di una forma più grave di glomerulopatia [11] [12]. Inoltre, è importante escludere l’assunzione di farmaci associati ad iperlipidemia (come corticosteroidi o fenobarbitale) e testare per eventuali disturbi metabolici che possono causare iperlipidemia secondaria [13]. Questi includono diabete mellito, iperadrenocorticismo ed ipotiroidismo, tutti potenzialmente associati a proteinuria [14] [15] [16]. 

L'iperadrenocorticismo può essere particolarmente difficile da differenziare dall'ipertrigliceridemia primaria, poiché i pattern di aumento degli enzimi epatici sono simili in entrambe le condizioni. Se sono presenti segni clinici (es. poliuria, polidipsia, polifagia) e rilievi specifici all'esame obiettivo (come alopecia, distensione addominale, iperpigmentazione) compatibili con iperadrenocorticismo, si raccomanda di effettuare un test di soppressione con desametasone a basso dosaggio [17]. In assenza di segni specifici, è sufficiente un test di esclusione come il rapporto cortisolo urinario/creatinina urinaria. Anche l'obesità, la pancreatite e la colestasi possono essere associate a una lieve ipertrigliceridemia nel cane [13] [18]. 

Si deduce quindi che la proteinuria associata a ipertrigliceridemia è una diagnosi ad esclusione. La fase finale del processo diagnostico è la valutazione di una biopsia renale con esame completo del tessuto mediante sezioni sottili, colorazioni speciali e microscopia elettronica a trasmissione (Figura 1a) (Figura 1b) (Figura 1c) (Figura 1d) [7]. La presenza di tromboemboli lipidici glomerulari, con o senza glomerulosclerosi segmentale focale, è caratteristica delle lesioni indotte da lipidi. Se non sono presenti depositi lipidici, o se vengono rilevati altri tipi di lesione, si deve presumere che la proteinuria sia di diversa origine. È importante notare che su cinque Schnauzer nani sottoposti a biopsia renale per la presenza di proteinuria, in uno è stata riscontrata una glomerulonefrite mediata da immunocomplessi [7] per la quale potrebbe essere utile una terapia immunosoppressiva [19]. La decisione di procedere con la biopsia renale in un cane con presunta proteinuria associata a ipertrigliceridemia deve essere presa dopo un’attenta valutazione rischi benefici, come la probabilità che sia un altro il processo patologico in atto e il rischio delle complicanze derivanti dalla biopsia, come ad esempio un'emorragia grave [20].

Terapia

Non ci sono al momento studi che riportino indicazioni sulla terapia ottimale per gli Schnauzer nani con proteinuria associata a ipertrigliceridemia. Tuttavia, in base a dati ottenuti nell'uomo e nei roditori, è importante gestire l'ipertrigliceridemia. Si raccomanda di partire innanzi tutto dalla gestione nutrizionale, mediante una dieta a basso contenuto di grassi (tenore inferiore a 25 grammi di grassi totali per 1.000 kcal) [13]. Nei cani con patologie glomerulari si raccomanda un ridotto tenore proteico alimentare [21], ma non è noto se questo sia utile anche in cani con proteinuria associata a iperlipidemia. Se la concentrazione dei trigliceridi a digiuno rimane elevata dopo due mesi di alimentazione esclusiva con questo tipo di indicazioni, è bene somministrare un fibrato, in particolare se la concentrazione di trigliceridi è > 400 mg/dL (> 4,5 mmol/L). Con tali livelli, infatti, i rischi di proteinuria e pancreatite sono maggiori [2] [5] [6]. Il bezafibrato è efficace nel normalizzare le concentrazioni di trigliceridi nel cane entro 30 giorni dall’inizio del trattamento [22] alla dose raccomandata di 50 mg PO ogni 24 ore nei cani < 12 kg, 100 mg PO ogni 24 nei cani fra 12,1 e 25 kg, e 200 mg PO ogni 24 per cani > 25 kg. Il bezafibrato è commercializzato come compressa a rilascio prolungato da 200 mg; sebbene debba essere spezzata, non perde di efficacia. Se il bezafibrato non è disponibile, si possono scegliere il fenofibrato a 2-4 mg/kg ogni 24 ore [23] o il clinofibrato a 10 mg/kg ogni 12 ore [24]. Nell'uomo, i principali effetti indesiderati dei fibrati includono miopatia ed epatotossicità, ma questi non sono ancora stati segnalati nei cani ai dosaggi sopra raccomandati. È stato proposto anche l’uso di acidi grassi omega-3 e di niacina, ma mancano effettive evidenze della sua efficacia [13]. 

Nei cani con rapporto UPC che permanga > 0,5 è raccomandato il trattamento della proteinuria con un modulatore del RAAS [21]. Ne sono un esempio gli ACE inibitori come enalapril o benazepril (entrambi al dosaggio di 0,5 mg/kg ogni 24 ore), o gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina come il telmisartan (1 mg/kg ogni 24h). Il rapporto UPC, la creatinina, il potassio e la pressione arteriosa vanno ricontrollati 1-2 settimane dopo l'inizio di questi medicinali [21]. Anche gli agenti antitrombotici rientrerebbero tra le raccomandazioni generali per la terapia dei cani con glomerulopatia e proteinuria, ma, sebbene in una valutazione limitata, Schnauzer nani con proteinuria associata a ipertrigliceridemia non sembrano presentare tendenza protrombotica [6]. Data la scarsità dei dati, l’utilizzo di farmaci antitrombotici è appannaggio del veterinario in base allo specifico caso clinico. I cani con ipertensione sistemica persistente (> 150 mmHg) devono ricevere una terapia antipertensiva secondo le linee guida per la gestione della malattia glomerulare (Figura 3) [21]. 

Prognosi

È presente un solo studio effettuato longitudinalmente su una popolazione di 8 Schnauzer nani con proteinuria associata a ipertrigliceridemia seguita per un periodo mediano di 18 mesi (intervallo 3-31) [6]. Durante questo periodo, non è emersa alcuna evidenza di nefropatia progressiva, e nessun decesso è stato attribuito alla proteinuria associata a ipertrigliceridemia. Inoltre, in nessuno dei cani con questa condizione si è avuta evidenza di danno cardiaco o ipercoagulabilità, valutato dall'attività dell'antitrombina III [6]. 

L'ipertrigliceridemia primaria prevale negli Schnauzer nani di mezza età e geriatrici, ed è spesso associata a proteinuria glomerulare. È dimostrato che la proteinuria sia conseguenza della lesione glomerulare indotta da lipidi, ed emboli lipidici glomerulari sono stati identificati nelle biopsie renali ottenute da Schnauzer nani ipertrigliceridemici e proteinurici. La malattia è subclinica, e le conseguenze più gravi normalmente associate alle glomerulopatie (ipoalbuminemia, azotemia o malattia tromboembolica) non sono qui state segnalate. Quando in un soggetto di questa razza si rilevano ipertrigliceridemia e proteinuria, vanno escluse tutte le possibili cause, come ad esempio l'iperadrenocorticismo, prima di poter emettere una diagnosi presuntiva di proteinuria associata a ipertrigliceridemia. Il trattamento consiste nella gestione dell'ipertrigliceridemia con l’alimentazione e, se necessario, nella somministrazione di fibrati. Inoltre, in casi specifici è raccomandato l’uso di ACE inibitori. Sulla base di dati limitati, la prognosi è eccellente, ma se si sviluppano ipoalbuminemia, azotemia o isostenuria persistente, è necessario indagare altri processi patologici sottostanti.