TREATING CANINE ATOPIC DERMATITIS (개 아토피 피부염의 치료)

서론

개 아토피 피부염(CAD)은 주로 환경 요인 알러젠으로 인해 발생하는 흔한 알러지 피부 질환으로, 환경 요인 알러젠에는 집먼지 진드기, 꽃가루, 풀, 나무, 잡초와 같은 것이 있다. 병인은 다인성으로 간주되는데, 표피 장벽 기능장애가 면역계의 조절 장애와 결합되어 CAD에 대한 유전적 배경이 있는 개에게서 임상 질환으로 전개된다. 대부분의 경우, 어린 나이부터 증상이 시작되어 평생 동안 피부염과 소양증으로 불편감을 겪는다.

다양한 CAD 치료법이 개발되었지만, 각각의 치료법은 효능 및 건강상 문제와 관련하여 장단점이 있다. 이 글에서는 "어디부터 시작해야 할까요?"라는 어려운 질문에 대해 논리적으로 접근해보고자 한다. 중요한 것은 환자를 성공적으로 치료하는 것뿐만 아니라 심각한 피부증상 재발을 피하는 것이다. 이러한 이유로 CAD의 치료에는 다각적인 관리가 필요하다 (그림 1). 치료의 성공이란 임상 징후를 제어하고 피부증상 재발을 방지하기 위한 것으로 이는 다양한 치료법을 조합하여 접근함으로써 가능하며, 치료 옵션은 환자의 개별 요구와 시간 경과에 따른 질병의 중증도에 따라 달라진다.

알러젠 접촉 최소화

가장 흔한 원인 알러젠은 집먼지 진드기 당단백(house  dust mite glycoproteins)과 꽃가루와 같은 공기 매개성 알러젠(aeroal-lergens)이기 때문에, 알러젠 접촉을 예방하는 것은 어렵거나 불가능하다. 한 편의 비대조 연구(uncontrolled study)에서 아토피 피부염이 있는 개에게 집먼지 진드기 알러젠의 양을 줄이기 위해 벤질벤조에이트 진드기 구충제(benzyl benzoate acaricide) 스프레이를 사용하였더니 임상 증상이 약간 개선되었다 [1] . 현재 사람용으로 판매되는 다른 진드기 스프레이에는 집먼지 진드기의 배설물 단백을 분리하는 효소를 생산하는 프로바이오틱스(probiotics)가 포함되어 있다. 이 스프레이를 사용하여 집먼지 진드기 알러젠이 감소한 것과 아토피가 있는 개의 임상 증상이 개선되는지의 상관관계를 명확히 하기 위해서는 통제 연구가 더욱 필요하다. 집먼지 진드기가 없는 매트리스 사용, 진공 청소기를 이용하여 정기적으로 청소, 60°C 물에 담요 세탁 등을 통해 개의 피부가 집먼지 진드기 알러젠에 노출되는 상황을 최소화할 수 있다.

드물게, 집에 있는 다른 반려 동물(예: 앵무새, 기니피그)의 상피조직에 아토피가 있는 개의 피부가 반응할 수 있다. 이러한 상황에서는 원인이 되는 반려 동물이나 아토피가 있는 반려견의 거처를 다른 곳으로 옮기는 것이 권장된다.

음식에 의해 유발된 아토피 피부염이 있는 경우, 음식 알러젠과 환경 알러젠이 모두 인과적 역할을 한다 [2] . 음식 알러젠은 피부증상 재발(flares)이 있을 때 특히 중요하며, 제한식이시험 시행과 반응 유도를 통해  피부증상에 음식이 어떤 역할을  하는지를 필수적으로 확인해야 한다. 원인이 되는 음식 알러젠이 확인된 경우, 해당 알러젠 섭취를 피하도록 조치를 취하는 것은 비교적 쉬운 편이다.

 

피부장벽 회복

아토피가 있는 개는 표피 장벽 손상으로 인해 경피적 수분 손실(transepidermal water loss, TEWL)이 증가한다는 사실이 잘 알려져 있다. 일부 품종에서는 건조하고 비늘이 덮힌 피부(건피증, xerosis)가 나타날 수 있다. 글리세롤, 글리세린, 프로필렌글리콜, 판테놀, 우레아와 같은 국소 보습제로 표피 장벽을 지지해주면 표피의 수분 결합 능력이 증가하는데, 특히 목욕 후 사용할 때 그렇다. 이와 관련하여 만성적으로 파괴된 개 표피 장벽 모델에서 최근 그 효능이 입증되었다 [3] . 피토스핑고신(phytosphingosine)과 오피트리움(ophytrium)을 함유한 제품에는 왜란(Japanese mondo grass plant)의 뿌리에서 추출한 천연 성분이 포함되어 있어 손상된 피부 장벽을 회복하고 표피의 소양증과 미생물 집락화(colonization)를 줄이는 데 도움이 될 수 있다 [4] . 

아토피가 있는 개는 각질층(stratum corneum)의 세포간 지질층도 파괴된다. 이를 회복하기 위해, 필수 지방산(essential fatty acids, EFA)을 보충제 형태로 제공하거나 사료에 섞어주었을 때 다양한 결과가 나타났다. 한 양질의 연구를 통해 EFA를 12주간 투여했을 때 아토피가 있는 개의 증상 관리에 필요한 프레드니솔론 용량이 크게 감소했음이 밝혀져 흥미롭다 [5] . 피부 장벽 회복에 도움을 주는 성분을 온전히 함유한 사료를 급여해도 같은 결과를 볼 수 있다. 병변 부위에만 바르는 방식의 국소 EFA 제제도 효과적인 것으로 입증되었다 [6] . 하지만, 장기간 사용이 필요한 경우라면 이 방식은 비용적인 측면에서 효율적이지 못하다. 지방산과 세라마이드를 함유한 샴푸, 스프레이, 로션을 비롯한 기타 국소 제제 또한 CAD의 치료에 사용되었지만, 이러한 제품의 효과에 대해서는 여전히 논란이 있다. 아무쪼록 임상수의사는 표피 장벽이 회복되면 환경 알러젠이 피부에 침투하는 수준도 감소할 수 있다는 점을 염두에 두는 것이 좋다.

 

피부 이차감염 관리

대부분의 아토피가 있는 개는 표재성 농피증(superficial pyoderma)이 재발하기 쉬우며, 구진(papules), 농포(pustules), 표피잔고리(collarettes), 비늘(squames), 지루증(seborrhea)이 흔히 나타난다 (그림 2). 건강한 피부에 비해 아토피 피부에는 병원성 포도상구균(Staphylococci  spp.)(보통 S.  pseudintermedius)의 집락화가 증가하는데, 이는 부분적으로 선천성 면역계의 피부 항균 펩타이드의  항균 활성이 낮기 때문인 것으로 설명될 수 있다. 피부증상이 재발할 때는 아토피 피부의 미생물총(microbiota)에 불균형(dysbiosis)이 발생하고, 포도상구균 수치가 상대적으로 증가한다. 항균 요법을 통해 병변이 회복되면서 이러한 세균총의 불균형 또한 복원된다 [7] . 

아토피가 있는 개의 약 40%는 말라세지아(Malassezia pachydermatis)에 의해 피부감염이 재발하는데, 이 경우, 강한 악취, 과도한 유분, 벌집모양 가피(honeycomb crusts), 비늘(squames), 발톱이 갈색으로 물드는 발톱주위염(paronychia)이 자주 나타나는 것으로 보고된다 (그림 3). 말라세지아에 대한 제1형 과민반응도 발생할 수 있으며 심한 소양감이 유발될 수 있다 [8] . 따라서 세균 및 효모에 의한 피부의 이차감염은 항상 관리가 필요하며, 관리를 위해 국소 항균 요법(샴푸, 무스, 스프레이, 물티슈, 젤)을 정기적으로 사용해야 한다. 클로르헥시딘 3%가 포함된 세정제는 세균과 효모에 대해 클로르헥시딘 2% 용액과 미코나졸 복합제품만큼 임상적으로 효과적인 것으로 나타났다 [9] . 일주일에 두 번 세정하는 것이 보통 효과적이다. 하지만 (감염의 중증도에 따라) 국소 요법은 초기에 더 자주 실시해야 한다. 저자의 경우, 일주일 동안은 매일, 그 다음 일주일은 격일, 그 이후로는 일주일에 두 번 세정하는 방식을 사용한다. 병변에 매주 두 번 무스나 젤, 스프레이형 제제를 바르거나 뿌려주고 매주 샴푸를 하는 프로토콜 역시 동일한 효과가 있다.

전신 항생제는 농피증이 심부에 있거나(농양, furunculosis) (그림 4), 전신으로 퍼져 있거나, 보호자가 개에게 국소 요법을 적용할 수 없는 경우에 한정하여, 초기에 사용해야 한다. 적절한 약물을 선택할 때는 배양검사 및 감수성검사 후, 항생요법의 기본 원칙에 따라야 한다. 선택 가능한 약물로는 클린다마이신(10mg/kg q12H), 세팔로스포린(세팔렉신 10-30mg/kg q8-12H) 또는 아목시실린/클라불란산  복합제(12.5mg/kg  q12H)가 있다. 항상 농피증의 임상 징후와 세포학적 소견이 모두 해결될 때까지 치료하도록 한다. 항생제의 반복적인 사용은 세균 내성을 유발할 위험이 있으므로 피해야 한다. 마찬가지로, 경구용 케토코나졸(10mg/kg q24H 또는 5mg/kg q12H)이나 이트라코나졸(5 mg/kg q24H)을 사용하여 효모 감염을 치료할 때는 효모가 (드물게) 아졸 유도체(azole derivatives)에 내성을 가질 수 있으므로 매우 심각한 경우에만 사용해야 한다 [10] . 또한 (특히 케토코나졸의 경우) 복잡하고도 위험한 약물 상호 작용이 발생할 가능성에도 주의해야 한다.

 

 

피부염과 소양증 관리

CAD에서 소양증과 피부염을 완화시키는 것으로 잘 알려진 근거 기반 대증요법 약물로는 글루코코르티코스테로이드, 사이클로 스포린, 오클라시티닙, 로키베트맙이 있으며, 이에 대해서는 아래에서 차례로 논의할 것이다. 소양감 역치를 줄이기 위해 벼룩 예방 치료는 항상 필수라는 점에 유의한다. 제1형 과민반응에 쓰이는 경구용 항히스타민제가 활성(active) CAD 또는 만성 CAD 병변을 효과적으로 치료한다는 결정적인 증거는 없다 [11]. 그럼에도 항히스타민제가 필요한 경우 세티리진(0.5-1.0mg/kg q24H) 또는 하이드록시진(2mg/kg q12H)을 투여하는 것이 가장 효과적이다 [12].

 

글루코코르티코스테로이드

글루코코르티코스테로이드(Glucocorticosteroids, GC)는 사이토카인, 사이토카인 수용체, 부착 분자, 염증촉진효소(pro-inflammatory  enzymes), 화학주성 단백(chemotactic  pro-teins)을 코딩하는  유전자를 억제하는 다수의  공통전사인자(ubiquitous transcription factors)에 간섭하여 효과를 나타낸다. 따라서 GC는 많은 염증 세포를 비활성화하고 소양감을 감소시킨다. GC는 기본적으로 속효성이므로 CAD에서 급성 징후의 완화를 유도하기 위해 사용되기도 하고 장기간 증상을 조절하기 위해 사용되기도 한다. 그러나 다양한 세포 기전에 영향을 미치기 때문에 장기간 전신 투여 시 부작용이 흔히 발생한다. 부작용으로는 다뇨증(polyuria), 다갈증(polydipsia), 다식증(poly-phagia), 근육 및 피부 위축, 세균 및 진균 감염, 모낭충증(de-modicosis), 의인성 부신피질기능항진증이 나타난다(그림 5). 따라서 비경구용 제형은 반복적으로 투여해서는 안 되며, 임상징후가 중증인 경우에 한해 속효성 글루코코르티코이드의 사용을 권장한다. 경구용 프레드니솔론(0.5-1mg/kg q24H) 또는 메틸프레드니솔론(0.4-0.8mg/kg q24H)은 치료에 대한 환자의 반응에 따라 5-14일 동안 투여한다. 복용량을 하루에 두 번으로 나누어 투여하면 일부 개체에서는 다갈증과 다뇨증을 줄일 수 있다. 이후 투여 용량을 서서히 줄여가야 하는데(테이퍼링), 증상이 완화되면 격일로 투여할 수 있다. 

국소용 연고, 스프레이, 로션 제형의 GC 제제가 주로 쓰인다. 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide)와 히드로코르티손 아세포네이트 스프레이(hydrocortisone aceponate sprays)는 둘 다 국소 병변을 조절하는 데 효능 좋다 [13]. 치료를 위해서는 약 2주 동안 매일 사용해야하며, 그 다음 매주 2회의 빈도로 개별 병변에 지속적으로 도포해야 한다. 히드로코르티손 아세포네이트는 잠재적으로 콜라겐I과 콜라겐III 프로펩타이드(pro-peptides)를 억제하여 경미한 피부 손상을 유도할 수 있지만, 한 연구를 통해 CAD 증례에서 장기간 간헐적(주 2회)인 국소 도포를 하는 동안 눈에 띄는 피부 위축은 없었던 것으로 밝혀졌다 [14].  베타메타손(betamethasone) 또는 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate) 크림과 같은 인간에게도 사용하는 국소 GC제품이 동물에게도 효과가 있는 것으로 나타났다. 국소 GC를 사용하여 유지 치료(maintenance treatment)를 하는 궁극적인 목표는, 병변이 임상적으로 보일 때만 치료하는 것 보다는 피부증상 재발에 대한 위험을 최대한 줄이고 회복기간을 연장하는 데 있다 [14].

 

오클라시티닙

오클라시티닙(Oclacitinib)은 야누스 키나제(Janus kinase, JAK) 억제제이다. JAK는 다양한 사이토카인(cytokine) 수용체에 의해 활성화되는 비수용체 티로신 키나제(tyrosine kinases)이다. 포유동물에는 4개의 JAK패밀리(JAK1, JAK2, JAK3 및 티로신 키나제 2)가 존재하며, 이들은 다중 염증 유전자의 발현을 조절한다. 오클라시티닙은 JAK1-(및 최소한의 JAK2-) 의존성 사이토카인을 선택적으로 억제함으로써 염증성 및 알러지성 사이토카인의 효과를 감소시킬 수 있다. 이는 CAD에서 넓은 작용 기전을 갖는 것으로 간주된다.

오클라시티닙은 소양증 완화작용이 빠르게 나타나기 때문에, 급성으로 피부증상이 재발된 경우 소양증을 치료하는데 매우 유용하다. 오클라시티닙은 14일 동안 1일 2회씩 투여하고 그후 1일 1회 투여(0.4-0.6 mg/kg)를 지속한다. 특히 만성 피부염이 있는 경우에는 1일 2회 투여가 필요하며, 12개월 이상 성견의 CAD 치료를 위해 장기 투여가 안전한 것으로 알려져 있다 [15]. 이론적으로 오클라시티닙은 권장 용량 이상으로 사용할 때 면역 억제 특성이 있으며 [16], 면역학적으로 취약한 개에게 사용할 경우, 기회 감염, 바이러스 유두종, 모낭충증(demodicosis)을 유발할 수 있다. 이러한 경우에는 치료를 중단해야 하지만, 일반적으로 오클라시티닙을 투여할 개에게 혈액검사, 혈청화학검사, 소변배양검사를 할 필요는 없는 것으로 본다 [17].

사이클로스포린과 타크로리무스

사이클로스포린 A(Cyclosporine A)는 특이적 면역억제 작용 방식을 가진 칼시뉴린 억제제(calcineurin inhibitor)이다. 세포내 이뮤노필린(immunophilins)에 결합하여 사이토카인 인터루킨-2(IL-2)를 억제하고, T세포 증식을 감소시키며, 보조 T세포 (T-helper cells) 의존 B세포의 항체 생산을 감소시킨다. 또한 사이클로스포린은 광범위한 작용 기전을 가지고 있고 5mg/ kg q24H로 투여하며, 효능의 개시는 느리다. 소양증과 피부염의 임상 징후가 회복되기까지 4-8주가 소요될 수 있으므로, CAD의 유지 요법으로만 사용할 수 있다. 시작 단계에서 다른 속효성 약물과의 동시 치료하면 효율적이고 안전한 것으로 밝혀졌다. 프레드니솔론을 1주 동안 1mg/kg q24H로 투여한 다음, 2주 동안 격일로 계속 투여하고, 치료 시작 후 첫 3주 동안 사이클로스포린과 함께 투여한다 [18] .  마찬가지로, 14일 동안 오클라시티닙(0.4-0.6 mg/kg q12H)을 병용 투여한 다음, 7일 동안 하루에 한 번 투여해도 내약성이 우수하다 [17] . 아토피가 있는 개가 사이클로스포린으로 회복되면 용량을 점진적으로 줄이거나(2주마다 약 1mg/kg씩 점차적으로 감소시킴) 격일로 증상을 보아가며 가능한 가장 적은 유지 용량을 찾는다. 자한성(self-limiting) 부작용(예: 구토, 설사)은 환자 중 30% 에게 발생하는데, 주로 약물 투여 첫 주 이내에 발생하므로, 저자는 처음 사이클로스포린 요법을 시작할 때 종종 낮은 용량을 투여하였는데(예: 3일 동안 1.5mg/kg q24H, 이후 3일 동안 3mg/kg q24H로 투여), 특히 소화관이 민감한 개에게 그렇게 하였다. 사료와 함께 투여하는 것도 위장 장애를 줄이는 데 도움이 된다. 투여 용량에 따른 부작용은 발생 빈도가 잦지는 않지만, 치은 증식, 과도한 모발 성장(그림 6), 기회 감염( 진균)에 대한 취약성, 증식성 사마귀모양병변 및 건선형-태선 양 피부염(psoriasiform-lichenoid-like dermatitis)이 있다. 그러나 이러한 부작용은 일반적으로 약물을 중단하면 원래 상태로 돌아온다.

칼시뉴린 억제제 타크로리무스(tacrolimus)는 국소적으로 몇 주 간 사용하면 병변 점수(lesional scores)를 감소시키는 것으로 밝혀졌다 [19] . 타크로리무스는 치료 첫 날에는 피부를 자극할 수 있지만 0.1% 제제를 사용하여 1일 2회 도포하면 대부분의 개들은 잘 견뎌낸다.

결론

아토피가 있는 개는 보다 나은 삶의 질을 위해 장기적인 다중 치료법으로 관리가 필요하며, 최상의 치료 결과를 얻기 위해서는 반려견 보호자에게 적합한 교육, 명확한 설명, 코칭이 필요하다. 피부의 이차감염에 의한 소양증과 피부염의 악화는 국소 치료로 조절하며, 표피 장벽을 회복할 수 있는 방안을 고려하여야 한다. 일반적으로 체내에서 광범위하게 작용하는 약물일 수록 약물 부작용이 더 많이 발생할 수 있으며, 글루코코르티코스테로이드, 사이클로스포린, 오클라시티닙과 같은 약물의 조합은 장기간 사용하면 면역억제 수준이 심각해질 위험이 있으므로 가능한 최소한으로 사용해야 한다. 알러젠 특이 면역요법은 CAD를 치료할 수 있는 유일한 질병조절치료법(disease-modifying therapy)로써 개별 환자에게 맞춤형으로 제공되어야 한다.