Proteinúria associada à hipertrigliceridemia em Schnauzer Miniatura

Introdução

A hipertrigliceridemia primária, também conhecida como hipertrigliceridemia familiar idiopática, é uma condição comum, embora pouco reconhecida, no Schnauzer Miniatura. A manifestação desse distúrbio metabólico depende da idade; a prevalência nos cães dessa raça aumenta de 15% naqueles com menos de 3 anos de idade para mais de 75% em outros com mais de 9 anos [1].

A hipertrigliceridemia normalmente acarreta maior risco de pancreatite, mucocele biliar e atividade elevada das enzimas hepáticas [2] [3] [4]; mais recentemente, foi descoberto que a hipertrigliceridemia também pode estar associada à proteinúria e glomerulopatia no Schnauzer Miniatura [5] [6] [7].

Cerca de 50% dos cães da raça Schnauzer Miniatura com hipertrigliceridemia primária apresentam proteinúria, e a concentração sérica de triglicerídeos em jejum está fortemente correlacionada de forma positiva com a relação proteína:creatinina urinária nessa raça [5] [6]. Além disso, em biopsias renais de Schnauzer Miniatura proteinúrico com hipertrigliceridemia, foram observados êmbolos lipídicos (Figura 1a) (Figura 1b) (Figura 1c) (Figura 1d) [7]. Esses achados sugerem que a hipertrigliceridemia seja a causa e não a consequência da glomerulopatia. O presente artigo apresenta as características e consequências da proteinúria associada à hipertrigliceridemia em cães da raça mencionada, além de fornecer informações sobre o diagnóstico e o tratamento do distúrbio. 

Características clinicopatológicas

A apresentação clínica da proteinúria associada à hipertrigliceridemia está descrita na Tabela 1. Conforme mencionado anteriormente, esse distúrbio é mais frequente no Schnauzer Miniatura de meia-idade a idoso [5]. Os machos e as fêmeas são igualmente acometidos; não há relatos de predisposição sexual. A menos que existam outras comorbidades, os cães afetados não exibem nenhum sinal clínico [5] [6]; por exemplo, não foram descritos os sinais de poliúria/polidipsia nesses cães. Também não há achados no exame físico especificamente associados a esse distúrbio, embora a hipertrigliceridemia possa dar origem à formação de depósitos lipídicos oculares [8]. Portanto, a proteinúria associada à hipertrigliceridemia costuma ser detectada como um achado incidental durante a realização de urinálise como parte de um check-up de rotina ou da pesquisa de alguma comorbidade. 

Os achados laboratoriais observados com a proteinúria associada à hipertrigliceridemia também são apresentados na Tabela 1. O grau da proteinúria está estreitamente correlacionado com a concentração sérica de triglicerídeos em jejum [5] [6]. A proteinúria ocorre em 25 a 41% dos cães da raça Schnauzer Miniatura com hipertrigliceridemia branda (100-400 mg/dL, 1,1-4,5 mmol/L), e o nível de aumento da relação proteína:creatinina urinária é geralmente leve (i. e., < 2,0). Em contraste, a proteinúria ocorre em 85-88% dos cães da raça Schnauzer Miniatura com hipertrigliceridemia moderada a grave (> 400 mg/dL, > 4,5 mmol/L), e a relação proteína:creatinina urinária é superior a 2,0 na maioria dos casos, com relatos de valores > 5,0. A densidade urinária é variável e semelhante à dos cães dessa raça de idade compatível sem proteinúria associada à hipertrigliceridemia. O sedimento urinário se encontra inativo no exame.

A proteinúria associada à hipertrigliceridemia não está relacionada com hipoalbuminemia ou azotemia [6]. É importante destacar que os valores séricos de creatinina variam entre as diferentes raças de cães, e o valor médio em cães saudáveis da raça Schnauzer Miniatura é de < 1,0 mg/dL, < 88 μmol/L [6] [9].

A hipercolesterolemia é rara em cães da raça Schnauzer Miniatura com leve hipertrigliceridemia primária, porém comum naqueles com hipertrigliceridemia moderada a grave, e afeta cerca de 40% dos cães com níveis séricos de triglicerídeos > 400 mg/dL, > 4,5 mmol/L [1]. A hipertrigliceridemia moderada a grave também está associada a elevações das enzimas hepáticas; 60% dos cães Schnauzer Miniatura com triglicerídeos séricos > 400 mg/dL, > 4,5 mmol/L, mostram um aumento da fosfatase alcalina e de, pelo menos, outra enzima hepática [4]. Acredita-se que isso se deva ao acúmulo de lipídios no fígado. Embora nenhuma anormalidade hematológica tenha sido descrita em casos de proteinúria associada à hipertrigliceridemia, uma leve trombocitose (contagem plaquetária de 400-500 × 10³/µL) é frequente em cães mais idosos da raça mencionada [6].

Diagnóstico

Para diagnosticar a proteinúria associada à hipertrigliceridemia no Schnauzer Miniatura, é necessária a presença de hipertrigliceridemia e proteinúria; no entanto, essas alterações por si só não são suficientes para confirmar o diagnóstico, tornando-se imprescindível a exclusão de outras possíveis causas. A Tabela 2 apresenta uma abordagem diagnóstica simples. O perfil bioquímico sérico (Figura 2) e a urinálise são essenciais para descartar causas pré- e pós-renais de proteinúria, bem como para detectar alterações (p. ex., hipoalbuminemia, azotemia) que poderiam ser indicativas de uma glomerulopatia mais grave [11] [12]. Também é importante descartar a administração de fármacos associados à hiperlipidemia (p. ex., corticosteroides, fenobarbital) e avaliar a presença de distúrbios metabólicos capazes de provocar uma hiperlipidemia secundária [13]. Esses distúrbios incluem o diabetes mellitus, o hiperadrenocorticismo e o hipotireoidismo, os quais também podem estar associados à proteinúria [14] [15] [16].

Pode ser particularmente difícil diferenciar o hiperadrenocorticismo da hipertrigliceridemia primária, uma vez que o padrão de aumento das enzimas hepáticas é semelhante em ambas as doenças. Se o paciente apresentar sinais clínicos (como poliúria, polidipsia, polifagia) e achados ao exame físico (como alopecia, distensão abdominal, hiperpigmentação) compatíveis com hiperadrenocorticismo, é recomendável a realização do teste de supressão com dexametasona em baixas doses como método de diagnóstico dessa endocrinopatia [17]. Na ausência de sinais clínicos, pode-se utilizar a relação cortisol:creatinina para descartar o hiperadrenocorticismo. Quadros como obesidade, pancreatite e coléstase também estão associados a uma leve hipertrigliceridemia nos cães [13] [18]. 

No final da contas, a proteinúria associada à hipertrigliceridemia é um diagnóstico por exclusão. A última etapa do procedimento diagnóstico consiste na avaliação da biopsia renal, realizando um exame completo e abrangente do tecido por meio de cortes finos, colorações especiais e microscopia eletrônica de transmissão (Figura 1a) (Figura 1b) (Figura 1c) (Figura 1d) [7]. A presença de tromboêmbolos lipídicos nos glomérulos com ou sem glomerulosclerose segmentar focal é característica de lesões induzidas por lipídios. Na ausência de depósitos lipídicos ou quando se detectam outros tipos de lesões, deverá se assumir outra origem da proteinúria no cão. É importante destacar que, nas biopsias renais de 1 em cada 5 cães da raça Schnauzer Miniatura com proteinúria, foi constatada uma glomerulonefrite mediada por imunocomplexos [7] e, nesses casos, o tratamento imunossupressor pode ser benéfico [19]. Para decidir a realização ou não de uma biopsia renal em cão com possível proteinúria associada à hipertrigliceridemia, deve-se ponderar a probabilidade de que exista outro processo patológico frente ao risco de complicações associadas à biopsia, como hemorragia grave [20].

Tratamento

Não há nenhum estudo publicado em que se investigou a terapia ideal para cães da raça Schnauzer Miniatura com proteinúria associada à hipertrigliceridemia. Contudo, com base em dados obtidos a partir de seres humanos e roedores, é importante tratar a hipertrigliceridemia. Em primeiro lugar, deve-se instituir um manejo nutricional, sendo recomendável o fornecimento de uma dieta com baixo teor de gorduras (contendo menos de 25 g de gordura total por 1.000 kcal) [13]. Embora uma ingestão reduzida de proteínas na dieta seja recomendada para cães com glomerulopatia [21], não se sabe se isso é benéfico para cães com proteinúria associada à hiperlipidemia. Se a concentração sérica de triglicerídeos em jejum permanecer elevada após dois meses do fornecimento exclusivo desse tipo de dieta, deve-se lançar mão do uso de fibratos. Isso é particularmente importante se a concentração sérica de triglicerídeos estiver > 400 mg/dL (> 4,5 mmol/L), uma vez que os riscos de proteinúria e pancreatite são maiores com esse nível de hipertrigliceridemia [2] [5] [6]. O bezafibrato é eficaz para normalizar as concentrações de triglicerídeos em cães dentro de 30 dias após o tratamento [22]. A dose recomendada é de 50 mg VO a cada 24 horas para cães com < 12 kg, 100 mg para aqueles com 12,1-25 kg e 200 mg para outros com > 25 kg de peso corporal. O bezafibrato é comercializado sob a forma de comprimido de liberação sustentada de 200 mg; embora o comprimido tenha de ser fracionado para cães com menos de 25 kg, a eficácia do tratamento da hipertrigliceridemia é mantida. Se o bezafibrato não estiver disponível, outras opções incluem fenofibrato na dose de 2-4 mg/kg a cada 24 horas [23], ou clinofibrato na dose de 10 mg/kg a cada 12 horas [24]. Em seres humanos, os principais efeitos colaterais dos fibratos compreendem miopatia e hepatotoxicidade, mas esses efeitos ainda não foram relatados em cães quando se utilizam as doses indicadas anteriormente. Outros medicamentos propostos para a hiperlipidemia em cães são os ácidos graxos ômega-3 e a niacina, embora não haja evidências quanto à sua eficácia [13].

Para tratar a proteinúria em cães com uma relação proteína:creatinina urinária consistentemente > 0,5, é recomendável a administração de um inibidor do sistema renina-angiotensina-aldosterona [21]. Alguns exemplos incluem os inibidores da enzima conversora de angiotensina, como enalapril ou benazepril (ambos administrados a uma dose de 0,5 mg/kg a cada 24 horas), ou os bloqueadores dos receptores de angiotensina, como telmisartana (1 mg/kg uma vez ao dia). A relação proteína:creatinina urinária, a creatinina e o potássio séricos, bem como a pressão arterial devem ser reavaliados 1 a 2 semanas após o início desses medicamentos [21]. Os agentes antitrombóticos também costumam fazer parte das recomendações gerais para o tratamento de cães proteinúricos com glomerulopatia, mas não foi observada uma tendência pró-trombótica em uma avaliação realizada em Schnauzer Miniatura com proteinúria associada à hipertrigliceridemia [6]. Dada a escassez de dados a esse respeito, a decisão de iniciar um agente antitrombótico ficará a critério do médico-veterinário. Em cães com hipertensão arterial persistente (> 150 mmHg), deve-se instituir um tratamento anti-hipertensivo, seguindo as diretrizes de consenso para o tratamento da glomerulopatia (Figura 3) [21]. 

Prognóstico

Os dados longitudinais de cães da raça Schnauzer Miniatura com proteinúria associada à hipertrigliceridemia se limitam a um estudo que acompanhou 8 cães acometidos durante uma mediana de 18 meses (intervalo de 3 a 31 meses) [6]. Nesse período de tempo, não se observou nenhuma evidência de doença renal progressiva nem se atribuiu nenhuma morte à proteinúria associada à hipertrigliceridemia. Os cães com proteinúria associada à hipertrigliceridemia também não apresentaram evidências de lesão cardíaca ou de hipercoagulabilidade, de acordo com a avaliação da atividade da antitrombina III [6]. 

A hipertrigliceridemia primária é frequente no Schnauzer Miniatura de meia-idade a idosos e costuma estar associada à proteinúria de origem glomerular. Há evidências de que a proteinúria é uma consequência da lesão glomerular induzida por lipídios, pois foram encontrados êmbolos lipídicos glomerulares em biopsias renais de cães proteinúricos dessa raça com hipertrigliceridemia. A doença é subclínica, e não foram descritas consequências graves da glomerulopatia (como hipoalbuminemia, azotemia ou doença tromboembólica). Quando se detecta a presença concomitante de proteinúria e hipertrigliceridemia nessa raça, devem-se descartar outras possíveis causas, como o hiperadrenocorticismo, antes de formular o diagnóstico presuntivo de proteinúria associada à hipertrigliceridemia. O tratamento consiste no manejo nutricional da hipertrigliceridemia e, se necessário, na administração de fibratos. Para reduzir a proteinúria, também se recomenda a inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Com base nos dados limitados disponíveis, o prognóstico é excelente; no entanto, caso ocorra hipoalbuminemia, azotemia ou isostenúria persistente, deve-se investigar outra doença subjacente.