Proteinúria renal felina

Introdução

A proteinúria nos gatos tem etiologia multifatorial e pode ser atribuída a uma doença pré-renal, renal ou pós-renal ou, então, pode ocorrer como resultado de uma alteração transitória da fisiologia renal (proteinúria funcional). A proteinúria é motivo de preocupação tanto para os médicos-veterinários como para os tutores, pois está relacionada com o desenvolvimento de azotemia em gatos geriátricos, além de ser um fator de risco independente para a sobrevida dos gatos com doença renal crônica [1] [2]. A proteinúria renal persistente é de particular importância clínica, sendo definida como a presença de uma quantidade anormal de proteínas na urina, cuja origem é secundária a algum distúrbio nos túbulos renais, nos glomérulos e/ou no espaço intersticial. Como a proteinúria está associada a um prognóstico negativo nos gatos, é importante diagnosticá-la e tratá-la de forma estratégica. O presente artigo fornece informações atualizadas sobre o que se sabe a respeito da etiologia da proteinúria renal nos gatos, descreve a abordagem clínica para o seu diagnóstico e apresenta as estratégias terapêuticas disponíveis atualmente.

Confirmação da proteinúria

Para confirmar a proteinúria persistente, devem-se obter duas amostras de urina em diferentes pontos no tempo; para uma maior precisão, é essencial que as amostras apresentem um sedimento urinário inativo e o paciente se encontre estável no momento da coleta. Às vezes, a proteinúria é acompanhada de sinais clínicos de hipoalbuminemia (edema periférico, efusão cavitária) e, nesses casos, a avaliação e o tratamento imediatos podem ser necessários. Na maioria dos casos, uma vez confirmada a persistência da proteinúria, seja mediante a fita reagente de imersão em urina ou através do  teste turbidimétrico com ácido sulfossalicílico, deve-se determinar a magnitude da proteinúria usando a relação proteína:creatinina urinária (também conhecida como UPC, sigla em inglês), uma prova quantitativa que mede as proteínas totais na urina. Segundo as diretrizes da International Renal Interest Society (IRIS, Sociedade Internacional de Interesse Renal), os gatos podem ser classificados como não proteinúricos (UPC < 0,2), proteinúricos limítrofes (UPC de 0,2 a 0,4) ou proteinúricos (UPC > 0,4) e, o ideal, mais uma vez, é obter duas ou mais amostras de urina [3]. Sempre se deve investigar a proteinúria persistente (UPC > 0,4) nos gatos.

Diagnóstico de proteinúria

Uma vez determinado o grau de proteinúria, o médico-veterinário deve avaliar as diferentes causas de proteinúria pré-renal, pós-renal e funcional (Tabela 1). A proteinúria pré-renal ocorre quando há um aumento na quantidade de proteínas de baixo peso molecular na circulação sistêmica; essas proteínas, por sua vez, sobrecarregam o glomérulo, não sendo completamente reabsorvidas nos túbulos renais. Por outro lado, a proteinúria pós-renal acontece quando há uma ruptura da barreira tecidual dos ureteres, da bexiga, da uretra ou do trato genital, permitindo o extravasamento de proteínas plasmáticas para a urina. Já a proteinúria funcional se deve à alteração da fisiologia renal, sendo a hipertensão sistêmica a causa mais bem documentada nos gatos. Tal hipertensão é secundária a alguma doença ou de origem idiopática em gatos de idade avançada [4].

Se as causas de proteinúria pré-renal, pós-renal e funcional forem descartadas, deve-se suspeitar de proteinúria renal patológica. A proteinúria renal pode ser de origem tubular, glomerular ou uma combinação de ambas. A proteinúria glomerular é a forma mais frequente em gatos proteinúricos [5], e uma suspeita deve ser levantada em animais com UPC > 1,0, embora um valor inferior não descarte glomerulopatia [6]. A proteinúria glomerular ainda pode ser classificada em glomerulonefrite mediada ou não por imunocomplexos, com base na presença ou ausência de depósitos desses complexos nos glomérulos; para a sua identificação, biopsias renais podem ser submetidas a testes de imunofluorescência e microscopia eletrônica de transmissão.

A doença renal crônica é a causa mais comum de proteinúria renal atribuída à glomerulonefrite não mediada por imunocomplexos. Com base na eletroforese em gel, a proteinúria glomerular é mais frequente em gatos com doença renal crônica, seguida de proteinúria mista e da tubular [7]. Esses achados são compatíveis com alterações inespecíficas dos túbulos e glomérulos, encontradas no exame histopatológico dos rins de gatos com doença renal crônica [8]. É importante ressaltar que os gatos acometidos por doença renal crônica sem azotemia (estágio 1 segundo a IRIS) podem apresentar proteinúria tubular, o que é compatível com dano aos túbulos observado no início da enfermidade. Outras causas de proteinúria renal incluem neoplasia renal, displasia renal, esclerose ou atrofia glomerular, e lesão renal aguda secundária a dano hipóxico, à ingestão de toxinas (p. ex., etilenoglicol, lírios) ou à pielonefrite. Distúrbios renais hereditários, como amiloidose ou doença renal policística, devem ser considerados na lista de diagnósticos diferenciais de proteinúria renal, com base na identificação do animal e na suspeita clínica.

A glomerulonefrite mediada por imunocomplexos é uma doença imunomediada em que ocorre o depósito desses complexos nos glomérulos renais. A localização dos depósitos pode variar, podendo ser encontrados na membrana basal glomerular (glomerulonefropatia membranosa), na superfície luminal da parede capilar (glomerulonefrite membranoproliferativa) e no mesângio (glomerulonefrite mesangioproliferativa) (Figura 1). Caso um gato apresente glomerulonefrite mediada por imunocomplexos, é recomendável a realização de testes para detectar doenças infecciosas, especialmente as infecções retrovirais. Em um estudo retrospectivo recente, constatou-se que os gatos com glomerulonefrite mediada por imunocomplexos apresentavam uma relação proteína:creatinina urinária (UPC) mais elevada (> 2,0) e eram mais jovens que aqueles com glomerulonefrite não mediada por imunocomplexos. Além disso, a UPC > 3,8 é um indicador sensível (91,9%) e específico (93,5%) de glomerulonefrite mediada por imunocomplexos nos gatos [9]. Diferentemente da doença renal crônica felina, os gatos com glomerulonefrite mediada por imunocomplexos costumam apresentar hipoalbuminemia e consequente efusão cavitária ou edema depressível [5].

A Tabela 1 resume os testes de diagnóstico a serem considerados durante a avaliação da proteinúria nos gatos. A abordagem diagnóstica dos casos depende de informações sobre o histórico clínico, a identificação do animal, o exame físico e a suspeita clínica. Em particular, para diagnosticar uma glomerulonefrite mediada por imunocomplexos, é necessária a realização de biopsia renal com microscopia eletrônica de transmissão e imunofluorescência (assim como microscopia óptica convencional). Esse diagnóstico deve ser considerado em gatos com proteinúria acentuada e/ou rapidamente progressiva. Entre as contraindicações da biopsia renal, destacam-se hipertensão não controlável, hidronefrose, anemia, coagulopatia, doença renal cística e doença renal crônica em estágio terminal com creatinina > 5 mg/dL (442 µmol/L).

Tratamento

O tratamento deve ser direcionado à causa subjacente de proteinúria pré-renal, pós-renal e funcional. Em caso de proteinúria renal, o tratamento pode incluir a combinação de um inibidor do sistema renina-angiotensina-aldosterona, juntamente com manejo nutricional e, se necessário, uma terapia imunossupressora.

Inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona

O sistema renina-angiotensina-aldosterona regula a resistência vascular, a pressão arterial e o equilíbrio hidreletrolítico do organismo (Figura 2). Os dois tipos de medicamentos utilizados com maior frequência para inibir o sistema renina-angiotensina-aldosterona em gatos são os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e os bloqueadores dos receptores de angiotensina e, embora ambos inibam o sistema renina-angiotensina-aldosterona, seus mecanismos de ação diferem.

Os inibidores da ECA, como o próprio nome diz, inibem a enzima conversora de angiotensina na cascata do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Os medicamentos mais comumente utilizados dessa classe nos gatos incluem o enalapril e o benazepril, mas vale ressaltar que o enalapril pode se acumular em caso de doença renal grave e deve ser utilizado com precaução em gatos com doença renal crônica em estágio terminal. Os bloqueadores dos receptores de angiotensina inibem a ação da angiotensina II ao bloquear sua ligação a receptores teciduais; a telmisartana, um bloqueador dos receptores de angiotensina mais utilizado nos gatos, liga-se e bloqueia seletivamente o receptor da angiotensina II tipo 1, ao mesmo tempo em que mantém os benefícios renoprotetores proporcionados pelo receptor da angiotensina II tipo 2. Os benefícios renoprotetores da telmisartana fazem com que esse medicamento seja uma opção terapêutica atrativa em gatos com proteinúria renal; em alguns países, seu uso também foi aprovado em hipertensão felina e possui uma apresentação líquida para administração por via oral. Além disso, a telmisartana pode ser mais eficaz para o tratamento de proteinúria felina em comparação aos inibidores da ECA, especialmente quando utilizada a longo prazo [10].

Tanto os inibidores da ECA como os bloqueadores dos receptores de angiotensina devem ser administrados inicialmente na dose recomendada, aumentando essa dose com o passar do tempo até alcançar o objetivo terapêutico (Tabela 2). Os efeitos colaterais da inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona incluem a hipercalemia e, em altas doses, pode ocorrer hipotensão. Além disso, a lesão renal aguda é um efeito colateral relatado da telmisartana, embora sua incidência, tanto em gatos azotêmicos como não azotêmicos, tenha sido baixa em um estudo recente [11].

Como as duas classes de medicamentos podem reduzir a taxa de filtração glomerular, elas só devem ser utilizadas em pacientes com azotemia estável e normovolemia.

Manejo nutricional

Embora haja informações limitadas quanto à eficácia do manejo nutricional em gatos com proteinúria [12], um estudo demonstrou que um alimento úmido com teor proteico moderado (27,6% com base na matéria seca) fornecido por 1 ano a gatos limitou a proteinúria e o dano glomerular, em comparação com outro alimento úmido rico em proteínas (51,7% com base na matéria seca) [13]. De modo geral, caso o gato apresente proteinúria, é recomendável um alimento restrito em proteínas; no entanto, deve-se fazer um acompanhamento do paciente para detectar sinais de desnutrição proteica (como anemia, hipoalbuminemia, perda de peso, emaciação muscular), especialmente nos casos em que o apetite se encontra reduzido.

Também se deve realizar um monitoramento rigoroso da ingestão calórica diária, a fim de evitar a perda de massa muscular e do peso, uma vez que isso pode acontecer em caso de desnutrição. Se um gato não consumir um nível suficiente de calorias por conta própria, deve-se considerar a colocação de um tubo (sonda) de esofagostomia a princípio. Se necessário, também pode ser pertinente reavaliar o estado de hidratação do animal para fazer as devidas correções, seja por meio de alimentação úmida (> 70% de umidade), via fluidoterapia subcutânea ou intravenosa, ou com um tubo de esofagostomia.

Medicamentos imunossupressores

Levando em consideração os benefícios observados em cães, a terapia imunossupressora é recomendada nos casos de glomerulonefrite mediada por imunocomplexos, confirmados por meio de biopsia renal, com proteinúria grave, persistente ou progressiva ou nos casos em que a imunossupressão não é contraindicada [14]. Em um estudo, foi demonstrada uma tendência estatística para uma maior expectativa de vida nos gatos com glomerulonefrite mediada por imunocomplexos que receberam um tratamento imunossupressor, com um tempo mediano de sobrevida de 204 dias, em comparação a 34 dias sem esse tipo de terapia [5]. A monoterapia com micofenolato de mofetila (8-10 mg/kg VO a cada 12 horas) é o agente imunossupressor de escolha e, em casos graves, pode ser utilizada em combinação com um breve curso terapêutico de prednisolona com redução gradativa da dose. O micofenolato de mofetila é bem tolerado pelos gatos, embora se deva realizar um monitoramento de perto quanto à presença de efeitos colaterais, como sinais gastrointestinais (em particular, diarreia), supressão da medula óssea, e infecção [15]. O efeito do tratamento pode demorar até 8 a 12 semanas.

Monitoramento da proteinúria

Nos primeiros 7 dias após iniciar o tratamento com o inibidor do sistema renina-angiotensina-aldosterona ou depois de mudar a dose, deve-se medir a pressão arterial indireta, bem como a creatinina e o potássio séricos. A urinálise e a relação proteína:creatinina urinária (UPC) devem ser determinadas 4 a 6 semanas depois para comprovar a eficácia do tratamento. Uma vez estabelecida a dose de manutenção, é recomendável o monitoramento de rotina a cada 3-6 meses no paciente estável.

Embora a variação biológica da UPC não seja conhecida em gatos, os estudos em cães demonstraram que essa relação pode variar de 35 a 80% ao longo do tempo, dependendo da gravidade da proteinúria. Os valores de UPC tendem a ser mais elevados em amostras coletadas no ambiente hospitalar, em comparação com aquelas obtidas no ambiente doméstico [16].

Ademais, a UPC pode revelar um falso aumento por contaminação macroscópica com hemácias, o que pode acontecer durante a cistocentese em gatos. Portanto, a UPC deve ser determinada em amostras seriadas de urina com sedimento inativo, adquiridas por meio de um método constante (micção espontânea ou cistocentese). Para determinar a eficácia terapêutica, dada a importante variação diária da UPC, talvez seja necessário avaliar as tendências, embora o objetivo do tratamento para os casos de proteinúria seja alcançar uma redução consistente da UPC de pelo menos 50%.

A proteinúria é um achado clinicamente relevante, cuja origem deve ser investigada antes de instituir o tratamento. A doença renal crônica é a causa mais frequente de proteinúria renal nos gatos e pode ocorrer em um estágio precoce (inicial) da enfermidade. A glomerulonefrite mediada por imunocomplexos é comumente observada em gatos proteinúricos, especialmente em animais jovens e naqueles com proteinúria acentuada ou infecções retrovirais. Para estabelecer a eficácia do tratamento, deve-se determinar a relação proteína:creatinina urinária (UPC) em amostras seriadas de urina coletadas através do mesmo método.