Utilizarea medicamentelor antimicrobiene la căței și pisoi

Introducere

Este bine cunoscut faptul că pisoii și cățeii nu sunt pur și simplu o versiune în miniatură a pisicilor și câinilor adulți, ci se află într-o etapă de viață foarte dinamică, în care se produc schimbări importante în diferite aspecte care afectează farmacocinetica medicamentelor și riscul de reacții adverse. În prima etapă de viață, caracteristicile fiziologice sunt variabile și evoluează rapid, ceea ce poate afecta atât eficacitatea, cât și siguranța tratamentelor antimicrobiene, iar informațiile disponibile specifice speciei sau medicamentelor în această perioadă neonatală critică sunt limitate. Studiile clinice privind schemele optime de tratament antimicrobian pentru căței și pisoi sunt practic inexistente, la fel și datele care să confirme dacă acestea au efecte benefice sau nu. Toate acestea fac dificilă dezvoltarea unor planuri terapeutice bazate pe dovezi, în care beneficiile potențiale sunt maximizate și riscurile minimizate. În plus, amploarea riscurilor potențiale nu este bine cunoscută și, chiar și atunci când riscurile sunt identificate, înțelegerea acestora este adesea limitată, deoarece există puține date privind incidența și efectele pe termen lung în situații relevante clinic.

Perioada neonatală este foarte variabilă și schimbătoare și din punct de vedere microbiologic, deoarece acum se dezvoltă microbiota comensală, cu rol crucial și complex. „Efectele adverse” sunt în mod tipic luate în considerare din perspectiva interacțiunilor medicament-pacient, acordându-se mai puțină atenție interacțiunilor dintre medicamente și microbiotă. Impactul antimicrobienelor asupra microbiotei comensale suscită tot mai mult interes, însă datele obiective disponibile sunt foarte puține. Prin urmare, în gestionarea bolilor infecțioase neonatale este dificil de realizat o evaluare adecvată a raportului cost / beneficiu și a utilizării schemelor de tratament bazate pe dovezi.

Farmacocinetica antimicrobienelor la nou-născuți

Farmacocinetica se referă la ceea ce se întâmplă în organism cu un medicament după administrare, ceea ce implică absorbția, distribuția, metabolizarea și excreția. Toate aceste procese pot să difere la nou-născuți comparativ cu adulții și, mai mult, pot suferi schimbări pe parcursul perioadei neonatale. Impactul asupra proprietăților farmacocinetice (de exemplu, timpul de înjumătățire, biodisponibilitatea, volumul de distribuție) poate să afecteze potențialul de eficacitate al unui medicament, precum și riscul de reacții adverse.

După administrare, antimicrobienele trebuie absorbite în circulație, însă acest proces poate să fie imprevizibil sau diferit la nou-născuți. Absorbția orală, în special, poate fi influențată de vârstă (Figura 1). În primele 24 de ore de viață, absorbția poate fi foarte ridicată, ceea ce duce la o biodisponibilitate neașteptată și posibil nedorită. Așadar la pacienții de vârstă foarte mică trebuie evitată utilizarea de medicamente potențial toxice care nu sunt concepute să aibă o absorbție ridicată (de exemplu neomicina). Și alăptarea poate să afecteze absorbția anumitor medicamente, fie pentru că medicamentul se leagă de componentele laptelui, fie pentru că face imposibilă administrarea unui medicament pe stomacul gol (Figura 2). Golirea gastrică mai lentă ar putea fi un alt factor de luat în considerare, deoarece poate întârzia absorbția, dar totodată și să crească în cele din urmă biodisponibilitatea ca rezultat al timpului de contact mai lung cu mucoasa [1]. Un pH gastric mai ridicat decât la adulți, situație constatată frecvent - în timpul alăptării poate să reducă absorbția medicamentelor - care au aciditate slabă (de exemplu fluorochinolonele); un studiu a raportat că la pisoi alăptați în vârstă de 6 – 8 săptămâni nu s-a reușit atingerea concentrațiilor terapeutice de enrofloxacină după administrarea orală, ceea ce evidențiază problemele potențiale [2]. Astfel, deși sunt disponibile puține date despre medicamentele utilizate în mod obișnuit la căței și pisoi, există factori divergenți care pot să crească sau să reducă biodisponibilitatea orală la această vârstă.

Se pot utiliza și alte căi de administrare. Administrarea prin sondă naso gastrică ar putea fi necesară la căței și pisoi care nu pot fi tratați eficient pe cale orală și care sunt considerați  suficient de stabili și prezintă motilitate gastrointestinală bună. Administrarea subcutanată ar putea avea ca rezultat concentrații de medicament similare celor obținute prin administrare intravenoasă și orală, însă poate fi afectată de hidratarea și perfuzarea necorespunzătoare, situație cu probabilitate ridicată la nou-născuții compromiși. Pentru unele medicamente există și opțiunea de administrare intraosoasă.

După absorbție, medicamentele antimicrobiene sunt distribuie prin sânge către țesuturi. La nou-născuți, fracțiunea de lichid extracelular este de până la două ori mai mare decât la adulți, ceea ce, în combinație cu un volum mai mic de țesut adipos și masă musculară, duce la o distribuție crescută a medicamentelor hidrosolubile (de exemplu peniciline, cefalosporine, aminoglicozide) și, în consecință, la concentrații tisulare mai scăzute. Concentrațiile mai scăzute de proteine serice și afinitatea mai scăzută de legare a proteinelor la nou-născuți pot duce la creșterea nivelurilor de medicament liber (activ) în cazul compușilor cu grad mare de legare de proteine, cum ar fi cefovecina, ceea ce crește și rata de eliminare. Cantitatea de medicament antimicrobian liber la locul afectat este factorul care va influența eficacitatea antibacteriană, așadar medicul trebuie să aibă în vedere că ar putea fi necesară creșterea sau reducerea dozei, în funcție de medicament și de pacient.

Metabolizarea poate fi influențată și de nivelurile scăzute ale enzimelor implicate în metabolismul hepatic al medicamentelor, în special în primele patru săptămâni de viață. Multe medicamente sunt eliminate prin rinichi, iar excreția renală este influențată de rata de filtrare glomerulară și de mecanismele de transport tubular renal, ambele modificându-se în timp. Acest lucru este relevant mai ales în prima etapă de viață, dat fiind că funcția renală și cea hepatică ajung la un nivel apropiat de cel adult până la vârsta de 4-6 săptămâni. Înainte de acest moment, poate exista un risc crescut de toxicitate, în special în cazul unor medicamente precum cloramfenicolul, care au marje de siguranță mai înguste și se bazează pe metabolismul hepatic. S-a demonstrat că timpul de înjumătățire al enrofloxacinei la cățeii în vârstă de 2, 6 și 8 săptămâni este semnificativ mai scurt decât la adulți ca o consecință a vitezei mai mari de eliminare, ceea ce duce la scăderea concentrațiilor de vârf ale medicamentului [2].

Ajustarea dozelor la nou-născuți

Lipsa datelor creează dificultăți în ceea ce privește adaptarea tratamentelor pentru nou-născuți. Din cele de mai sus reiese că există factori care ar putea impune fie o doză mai mare (de exemplu, un volum de distribuție mai mare), fie o doză mai mică sau intervale de administrare mai lungi (de exemplu, clearance întârziat). Dat fiind că metabolismul și excreția pot fi imprevizibile la animalele tinere și că pot varia foarte mult în funcție de vârstă în prima lună de viață și la nivel individual, farmacocinetica este dificil de anticipat pentru fiecare pacient și nu există recomandări bazate pe dovezi pentru căței și pisoi. Pentru medicamentele foarte hidrosolubile cu marje largi de siguranță (de exemplu, beta-lactaminele), este adecvată administrarea la limita superioară prevăzută de posologia pentru adulți, cu același intervale de administrare ca la adulți, în special la pacienții care au vârsta de patru săptămâni sau mai mult. Recomandările din literatura de specialitate mai veche, care ar putea indica reducerea (uneori substanțială) a dozei pentru adulți sunt nefondate și ar trebui evitate. Tabelul 1 identifică antimicrobienele comune și sugerează dozele probabile pentru utilizarea la animalele tinere. După ce cățeii și pisoii au împlinit vârsta de 6 săptămâni, probabil majoritatea antimicrobienelor pot fi administrate fără probleme în dozele normale pentru adulți.

Tabelul 1. Sugestii de dozare la căței și pisoi de vârste mici.

Aspecte specifice anumitor medicamente

Aminoglicozide

Aminoglicozidele au o eficacitate excelentă împotriva bacteriilor Gram negative (inclusiv majoritatea bacteriilor multirezistente și Pseudomonas spp.) și o eficacitate bună împotriva stafilococilor, dau au o eficacitate limitată împotriva altor bacteri Gram pozitive și niciun efect împotriva bacteriilor anaerobe. Se administrează parenteral și pot fi asociate cu nefrotoxicitate și ototoxicitate; riscurile sunt mai reduse în cazul amikacinei comparativ cu gentamicina. Riscul de nefrotoxicitate este mai ridicat în caz de deshidratare sau perfuzie neadecvată, însă incidența toxicității este necunoscută. Deși se afirmă frecvent că aminoglicozidele ar trebui evitate la căței și pisoi, nu există date reale care să confirme astfel de recomandări. Această clasă de medicamente este utilizată, atunci când este necesar, la nou-născuți din specii diferite, inclusiv la om. De altfel, conform datelor din medicina umană, gentamicina este al doilea cel mai frecvent utilizat medicament antimicrobian în unitățile de terapie intensivă neonatală (NICU), după ampicilină [1]. Deși nu sunt recomandate pentru administrare de rutină, aminoglicozidele ar putea fi utile pentru tratamentul ghidat de antibiogramă în cazul multor bacterii multirezistente și o opțiune empirică pentru acoperirea bacteriilor Gram negative la pacienții cu risc deosebit de ridicat (de exemplu septicemie), cazuri în care riscul de toxicitate este contrabalansat de riscul de deces iminent din cauza infecției. Riscurile pot fi reduse dacă se asigură o perfuzie și hidratare corespunzătoare. Un aspect important de reținut este faptul că semnele precoce de toxicitate constatate la adulți (dezvoltarea de cilindri granuloși) nu sunt observate cu aceeași consecvență la nou-născuți, ceea ce complică monitorizarea acestor cazuri.

Schema de administrare a acestei clase de medicamente la căței și pisoi este puțin cunoscută. Nou-născuții vor prezenta o distribuție mai mare a medicamentului, dar și o eliminare renală redusă. La mânji se utilizează doze mai mari decât la caii adulți (de exemplu, amikacină 20-25 mg/kg q 24h, respectiv10-15 mg/kg q 24h), însă la oameni, dozele administrate nou-născuților tind să fie similare cu cele pentru adulți, dar la intervale mai lungi de administrare; astfel, pentru sugari cu greutate normală la naștere și cu vârsta mai mică de o săptămână, se recomandă administrarea la intervale de 30 – 36 ore [1], însă atât dozele, cât și frecvența de administrare sunt stabilite în funcție de monitorizarea tratamentului. Cel puțin în teorie, evaluarea nivelurilor maxime și minime ale concentrației medicamentului permite o adaptare mai bună a schemei de administrare la nivel individual, de exemplu prin administrarea unei doze mai mari (dată fiind distribuția mai mare) la intervale mai lungi (dată fiind eliminarea renală mai scăzută).

Doxiciclină

Doxiciclina este un antimicrobian cu spectru larg, cu activitate împotriva mai multor patogeni bacterieni Gram pozitivi, Gram negativi, cu transmitere vectorială și atipici. Tetraciclina poate cauza pătarea dinților atunci când se administrează în perioada de creștere [3], risc care nu există în cazul doxiciclinei, deoarece doxiciclina nu are aceeași afinitate de legare a calciului ca tetraciclina. Ca atare, acest medicament nu este contraindicat la copii mici1 și nu este necesar să fie evitat la căței și pisoi din cauza problemelor legate de pătarea sau dezvoltarea dinților. Probabil ca o consecință a acestor probleme anterioare privind modificarea culorii dinților la copii, utilizarea doxiciclinei la nou-născuți a fost investigată doar minimal, fiind disponibile puține informații. Nu s-au identificat diferențe semnificative în ceea ce privește farmacocinetica la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și 8 ani comparativ cu cei cu vârste mai mari [4], însă lipsesc datele pentru copiii de vârstă mai mică. Deoarece doxiciclina este considerată în general sigură (doza nu este modificată la pacienții umani cu insuficiență renală), este adecvat să se administreze pisoilor și cățeilor aceleași doze ca pentru adulți.

Cefalosporine

În general, cefalosporinele sunt opțiuni sigure și eficiente pentru tratarea animalelor tinere. Cefalexina este utilizată frecvent și oferă o acoperire excelentă pentru bacteriile Gram-pozitive (de exemplu, împotriva Staphylococcus și Streptococcus spp.), însă are efecte limitate asupra celor Gram-negative. Datorită administrării pe cale orală și marjei largi de siguranță, reprezintă o opțiune bună pentru situațiile în care sunt vizați agenții patogeni Gram-pozitivi.

Cefalosporinele din a treia generație, cum ar fi cefotaxima și ceftiofurul, sunt opțiuni bune de utilizare în afara indicațiilor aprobate în situațiile în care este necesară o acoperire cu spectru larg. Această clasă de medicamente are o eficacitate excelentă împotriva bacteriilor Gram-negative, menținând în același timp o acțiune bună împotriva celor Gram-pozitive, în schimb nu are niciun efect asupra enterococilor, și majoritatea sunt ineficiente împotriva Pseudomonas spp. (cu excepția cefalosporinelor antipseudomonale, cum ar fi ceftazidima). Aceste antibiotice reprezintă opțiuni adecvate pentru tratamentul ghidat de antibiogramă și pentru tratamentul empiric al pacienților în stare gravă care necesită o acoperire fiabilă cu spectru larg. Cefotaxima este utilizată frecvent și în cazurile în care se suspectează o infecție a sistemului nervos central (SNC), deoarece are o capacitate destul de bună de a traversa bariera hemato-encefalică și poate fi administrată în siguranță în doze mari. Se poate utiliza și cefpodoximă cu administrare orală.

La fel ca în cazul altor beta-lactamine, eliminarea renală este redusă în prima etapă de viață, însă marja largă de siguranță face ca acest aspect să fie mai puțin problematic. Totuși, la om, nou-născuților li se administrează doze mai mari la intervale mai lungi (50 mg/kg q 12h la vârsta de 0-7 zile și q 8h la vârsta de 7-28 zile) comparativ cu sugarii cu vârsta mai mare de 28 de zile (37,5 mg/kg q 6h) [1].

Cefovecinul nu este recomandat pentru utilizarea de rutină; fiind un medicament cu grad ridicat de legare de proteine, proprietățile sale farmacocinetice pot fi foarte diferite la nou-născuți. Totodată, nu este o opțiune potrivită pentru E. coli, exceptând infecțiile tractului urinar inferior. Deoarece acest medicament este indicat mai ales pentru tratamentul foliculitei superficiale și al cistitei bacteriene la pacienții cu probleme de administrare, indicațiile pentru căței și pisoi sunt limitate.

Clindamicină

Clindamicina este o altă opțiune terapeutică orală cu acțiune excelentă împotriva bacteriilor Gram-pozitive și anaerobe. La om, se recomandă doze zilnice de 15-20 mg/kg pentru sugarii cu vârsta mai mică de 28 de zile, respectiv 20-40 mg/kg la cei cu vârstă mai mare (în ambele cazuri, doza zilnică se împarte în 3-4 administrări), iar pentru toți sugarii cu greutate normală la naștere s-a recomandat administrarea a 9 mg/kg q 8h [5]. Nu sunt disponibile date pentru câini și pisici, însă probabil sunt adecvate schemele de dozare similare celor administrate la adulți. Ar trebui avută în vedere limita inferioară a intervalului de dozare la pacienții de vârstă foarte mică, pornind de la premisa unui clearance mai lent.

Fluorochinolonele

Fluorochinolonele sunt medicamente excelente pentru agenții Gram-negativi, dar mai puțin eficiente în cazul celor Gram-pozitivi și fără niciun efect (cu excepția pradofloxacinei) împotriva bacteriilor anaerobe. Cea mai frecventă potențială problemă asociată cu administrarea fluorochinolonelor la animalele în creștere este riscul de a dezvolta defecte ale cartilajelor. Efectele toxice ale enrofloxacinei asupra condrocitelor și celulelor tendinoase la câini au fost demonstrate in vitro [6],[7] iar în SUA prospectul de produs pentru enrofloxacină precizează faptul că s-au constatat modificări microscopice la nivelul cartilajului articular la cățeii cu vârstă mai mare după administrarea unei doze de 5-25 mg/kg timp de 30 de zile. Cu toate acestea, nu au fost raportate anomalii clinice la cățeii în vârstă de 2 săptămâni sau 29-34 de săptămâni cărora li s-a administrat o doză de 25 mg/kg/zi timp de 30 de zile. În cadrul a două studii recente la mânji nu s-au constatat leziuni cartilaginoase după administrarea tratamentului la iepe aflate în etapa finală a perioadei de gestație [8],[9], însă au fost identificate eroziuni cartilaginoase severe la 2/2 mânji tratați postnatal cu doze standard [9]. Aceste date corespund unor constatări dintr-un studiu anterior (publicat doar în rezumat) care a raportat leziuni ale cartilajului articular la 4/4 mânji tratați în perioada neonatală [10]. Numărul mic și dimensiunea limitată a acestor studii complică evaluarea siguranței, la fel și absența completă a studiilor de teren care să utilizeze doze aplicabile din punct de vedere clinic pe mai multe categorii de vârstă. O altă potențială problemă ține de riscul de ruptură a tendoanelor (conform unui studiu pe culturi celulare canine [7]), însă la pacienții umani de vârstă adolescentă s-a înregistrat o incidență foarte scăzută a acestui fenomen [11]. Nu se știe nimic despre riscurile existente la câini și pisici.

Retinopatia este un alt efect cunoscut în asociere cu această clasă de medicamente, fiind raportată ca o problemă dependentă de doză la pisici tratate cu enrofloxacină[12]. Au fost recomandate doze mai mici (5 mg/kg q 24h) pentru a reduce acest risc, dar acest lucru s-ar putea să nu fie adecvat la animalele tinere cu clearance renal potențial scăzut. Dozele mai mici sunt de asemenea neindicate în cazul medicamentelor dependente de concentrație, când valorile de vârf și raporturile AUC:MIC2 sunt importante pentru activitatea bactericidă.

* AUC- aria de sub curbă; MIC = concentrația inhibitorie minimă

În general, riscurile asociate cu administrarea de scurtă durată a unor doze relevante din punct de vedere clinic la căței și pisoi sunt neclare, deși sunt probabil mai mari la animalele de vârstă foarte mică. Există puține indicații pentru utilizarea fluorochinolonelor la căței și pisoi, deoarece sunt disponibile alte medicamente mai sigure cu un spectru antimicrobian similar (de exemplu, cefalosporinele din a treia generație). Utilizarea acestora ar putea fi luată în considerare, în mod ideal pentru o durată scurtă, în situații limitate în care alte antimicrobiene de rutină nu sunt indicate din cauza unor factori bacterieni sau care țin de pacient, deoarece beneficiile pot depăși riscurile. Dozele mai mici ar putea reduce riscul, dar în același timp as putea să nu fie adecvate din punctul de vedere al eficacității bactericide, prin urmare probabil cel mai bine ar fi să se urmărească reducerea la minim a duratei tratamentului, mai degrabă decât reducerea dozei.

Peniciline

Antibioticele din această categorie, inclusiv penicilinele potențate, sunt utilizate pe scară largă la nou-născuți, în special amoxicilina orală și acidul clavulanic, precum și ampicilina parenterală. De asemenea, sunt utilizate pe scară largă și la nou-născuții din alte specii, ampicilina fiind medicamentul cel mai frecvent utilizat în unitățile de terapie intensivă neonatală umană [1]. La nou-născuți este posibil să existe o distribuție mai mare și o eliminare mai lentă, lucru care a fost demonstrat în cazul ampicilinei la căței, iar doza recomandată corespunzătoare este de 50 mg/kg IV q 4-6h pentru cățeii în vârstă de 6 săptămâni [13]. La cățeii de vârstă mai mică ar putea fi luate în considerare doze mai mari. La om se utilizează o doză neonatală de până la 200 mg/kg q 6h, comparativ cu 20-40 mg/kg q 4-6h pentru adulți. Dacă accesul venos nu este posibil, ampicilina poate fi administrată intraosos la căței și pisoi, respectând aceleași doze ca pentru administrarea intravenoasă [13],[14].

O abordare similară poate fi adoptată în cazul amoxicilinei, un medicament care este în mare măsură analog ampicilinei, dar cu o biodisponibilitate orală excelentă. Având în vedere siguranța și volumul mai mare de distribuție, la nou-născuții umani au fost recomandate doze mai mari (50 mg/kg PO q 12h) [15]. Deoarece timpul de înjumătățire este scurt, trebuie avute în vedere doze mai frecvente (q 8h) la căței și pisoi cu vârste mai mari ( >1 lună). Amoxicilină /acid clavulanic este un medicament utilizat foarte frecvent la nou-născuți, disponibil într-o suspensie orală ușor de administrat. Aspectele farmacocinetice legate de amoxicilină sunt cele descrise mai sus, dar există puține informații despre acidul clavulanic, așadar ar fi adecvat să se utilizeze limita superioară a intervalelor normale de dozare.

Medicamentele antimicrobiene și microbiota comensală

Organismul conține o populație microbiană vastă (microbiota), cu genomul corespunzător (microbiomul). Deși s-au înregistrat progrese extraordinare în ceea ce privește capacitatea noastră de a studia aceste populații microbiene complexe care sunt prezente în intestin, tractul respirator, piele și alte zone, încă este neclar modul în care aceste populații interacționează cu gazda, precum și impactul pe care microbiota îl exercită și îl suferă. Cu toate acestea, este incontestabil faptul că microbiota (în special fracțiunea intestinală) este implicată în interacțiuni profunde și complexe cu organismul, atât la nivel local intestinal, cât și dincolo de acesta.

Un cățel sau un pisoi este inundat de organisme microbiene din momentul nașterii (dacă nu dinainte), ceea ce continuă apoi pe tot parcursul vieții. Nou-născuții sunt expuși la microbiota maternă din vagin, piele, lapte, tractul respirator și tractul intestinal, precum și la organisme microbiene din mediul înconjurător, de la oamenii care îi îngrijesc și de la orice alte contacte (Figura 3). Aceste expuneri timpurii modelează dezvoltarea microbiotei, iar unele pot avea efecte de lungă durată. De exemplu, copiii născuți prin cezariană dezvoltă o microbiotă diferită de a celor născuți pe cale vaginală, iar aceste modificări pot persista luni de zile [16]. Totuși, expunerea la medicamente antimicrobiene este probabil factorul cu cea mai puternică influență asupra microbiotei, deoarece microbiota intestinală poate fi afectată în mod semnificativ de tratamentul antimicrobian [17],[18],[19]. Aceste efecte pot persista mult timp după finalizarea tratamentului, așadar un tratament de acest tip poate perturba dezvoltarea importantă a microbiotei comensale și poate influența interacțiunile sale complexe cu organismul.

Un aspect esențial al dezvoltării imunologice este toleranța, prin care organismul învață cum să regleze răspunsul imun și să nu răspundă (sau să nu răspundă excesiv) la încărcătura antigenică comensală enormă. De exemplu, utilizarea antibioticelor la nou-născuți a fost asociată cu un risc crescut de astm, legat de modificări ale microbiotei intestinale [20]. Alte studii au raportat, de asemenea, asocieri între utilizarea antimicrobienelor la copii și riscul de tulburări alergice, inclusiv astm, atopie și alergie alimentară [21],[22],[23]. Deși acest fenomen nu a fost studiat la câini și pisici, se poate presupune că modificările microbiotei intestinale cauzate de utilizarea antimicrobienelor la vârste foarte mici ar putea avea un impact similar asupra riscului de afecțiuni mediate imun, cum ar fi atopia și alergia alimentară. Administrarea de antimicrobiene mamei poate avea de asemenea un impact asupra microbiotei la om (probabil și la alte specii), iar expunerea prenatală la antimicrobiene este asociată cu un risc crescut de boli alergice la om [23]. Deși antimicrobienele sunt necesare pentru tratamentul bolilor bacteriene, aceste potențiale probleme subliniază necesitatea unei gestionări corecte a antimicrobienelor. Măsurile de reducere a riscului de îmbolnăvire (de exemplu,, un management adecvat, îngrijirea postnatală corespunzătoare) și limitarea utilizării antimicrobienelor la cazurile în care aceasta este clar indicată, ar putea avea beneficii de lungă durată asupra sănătății cățeilor și pisoilor.

Exemple de utilizare a antimicrobienelor la nou-născuți

Afecțiuni respiratorii

Bolile infecțioase ale căilor respiratorii sunt frecvente, în special în adăposturile și canisele unde există multă mișcare și amestec între animale. Pot fi implicați o serie de agenți patogeni, dintre care doar un subset sunt bacterieni. Chiar și atunci când sunt implicați agenți patogeni bacterieni, tratamentul antimicrobian nu este întotdeauna necesar, decizia fiind influențată de gravitatea și cronicitatea bolii, de afectarea tractului respirator inferior și de vârsta animalului.

Doxiciclina este o opțiune bună pentru infecția căilor respiratorii superioare atunci când se suspectează o componentă bacteriană sau posibilitatea de progresie la pneumonie bacteriană. Acest medicament este indicat și atunci când se suspectează implicarea Mycoplasma spp., deși determinarea relevanței acestui organism poate fi dificilă. Amoxicilina/acid clavulanic se poate lua în considerare în caz de boala ușoară până la moderată, dar este suboptim în comparație cu doxiciclina din cauza rezistenței unor patogeni importanți (de exemplu, Bordetella spp.), a lipsei de eficacitate împotriva Mycoplasma, a efectelor relativ slabe împotriva bacteriilor Gram-negative producătoare de beta-lactamaze și a penetrării relativ slabe a lichidului mucoasei epiteliale.

În cazul unei boli mai grave sau care progresează rapid, este indicat un medicament cu spectru larg. În astfel de cazuri grave se recomandă de obicei tratament parenteral (de exemplu, cefotaxime, ceftiofur, ampicilină + amikacină, clindamicină + amikacină); totuși, dintre acestea, numai clindamicina acționează împotriva Mycoplasma, dar cu eficacitate marginală. Deoarece acest organism are cel mult un rol de coinfecție la pacienții cu boală gravă, aceste medicamente rămân opțiuni bune pentru cazurile cu semne de pneumonie bacteriană severă, cu sau fără sepsis. Tratamentul oral poate fi utilizat la pacienții cu motilitate gastrointestinală bună; opțiunile includ cefpodoxima, dar aceasta ar trebui evitată la pacienții grav bolnavi. Atunci când principala problemă clinică este afectarea oculară, ar putea fi suficient tratamentul cu antimicrobiene topice.

Septicemia

Septicemia este o afecțiune acută care pune viața în pericol și care necesită tratament antimicrobian prompt și eficient. Tratamentul ideal este cel ghidat prin antibiogramă, bazat pe probe de sânge sau culturi din alte zone afectate, însă rezultatele nu apar decât după câteva zile de tratament. Prin urmare, este necesar un tratament empiric rapid și eficient și, cu excepția cazului în care există o suspiciune puternică privind cauza (de exemplu, dezvoltarea sepsisului dintr-un focar septic cunoscut pentru care s-au obținut deja rezultatele pe cultură), este necesară o acoperire empirică cu spectru larg, cu eficacitate deosebită împotriva enterobacteriilor, stafilococilor și speciilor de streptococi. Dată fiind posibilitatea de absorbție orală slabă, se recomandă administrarea parenterală, calea IV fiind utilizată ori de câte ori este posibil. Opțiunile antimicrobiene cu spectru larg includ cefalosporine de a treia generație (de exemplu, cefotaximă, ceftiofur) sau combinații de clindamicină și amikacină sau ampicilină și amikacină. Cefotaxima sau ceftiofurul sunt probabil opțiuni mai sigure inițial la pacienții puternic compromiși, din cauza riscului crescut de nefrotoxicitate și ototoxicitate în condiții de deshidratare și perfuzie deficitară, fiind recomandate frecvent și la oameni în caz de sepsis neonatal, cu sau fără ampicilină. Cefovecinul nu este indicat din cauza lipsei de eficacitate împotriva E. coli în țesut și a farmacocineticii neclare la nou-născuți. Dacă se suspectează implicare enterococică (cel mai adesea în cazul infecțiilor nosocomiale), tratamentul ales ar trebui să includă ampicilină (de exemplu, ampicilină + cefotaximă, ampicilină + amikacină).

Diareea neonatală

Diareea neonatală este frecventă la majoritatea speciilor și poate avea o multitudine de cauze infecțioase și neinfecțioase (de exemplu nutriționale). Diareea în sine nu constituie o indicație pentru tratament antimicrobian, care ar putea fi chiar contraindicat din cauza posibilelor efecte dăunătoare asupra microbiotei. Decizia de a administra tratament antimicrobian trebuie să se bazeze pe starea sistemică a pacientului și pe suspiciunea rezonabilă că pacientul este septic sau prezintă un risc ridicat de a deveni septic. Starea mentală alterată, temperatura corporală anormală și diareea hemoragică ridică suspiciunea de translocarea bacteriană și septicemie și indică necesitatea inițierii tratamentului antimicrobian. Deoarece antimicrobienele urmăresc să trateze sau să prevină septicemia, abordarea este aceeași (de exemplu, cefotaximă, ceftiofur).

Concluzie

Antimicrobienele sunt medicamente care pot salva viața, dar pot și să o perturbe din cauza efectelor adverse și a impactului pe termen lung asupra dezvoltării. Utilizarea corectă și eficientă a medicamentelor antimicrobiene la cățeii și pisoi în perioada neonatală este complicată de lipsa datelor, astfel că trebuie făcute presupuneri cu privire la schemele de tratament. Diferențele dintre animalele tinere și cele adulte trebuie luate în considerare atunci când sunt alese medicamentele și schemele de tratament, pentru a crește la maximum probabilitatea de eficacitate și a reduce la minim riscul efectelor adverse. Mai presus de toate, trebuie depuse eforturi pentru a optimiza sănătatea mamei și a nou-născutului și a reduce nevoia de antimicrobiene, eliminând astfel problemele asociate cu incertitudinile terapeutice și efectele pe termen lung.

Referințe

1.  Rivera-Chaparro ND, Cohen-Wolkowiez M, Greenberg RG. Dosing antibiotics in neonates: review of the pharmacokinetic data. Future Microbiol. 2017;12:1001-1016.

2.  Seguin MA, Papich MG, Sigle KJ, et al. Pharmacokinetics of enrofloxacin in neonatal kittens. Am. J. Vet. Res. 2004;65:350-356.

3.  Toaff R, Ravid R. Tetracyclines and the teeth. Lancet 1966;2:281-282.

4.  Thompson EJ, Wu H, Melloni C, et al. Population pharmacokinetics of doxycycline in children. Antimicrob. Agents Chemother. 2019;63;1508-1519.

5.  Gonzalez D, Delmore P, Bloom BT, et al. Clindamycin pharmacokinetics and safety in pre-term and term infants. Antimicrob. Agents Chemother. 2016;60:2888-2894.

6.  Egerbacher M, Edinger J, Tschulenk W. Effects of enrofloxacin and ciprofloxacin hydrochloride on canine and equine chondrocytes in culture. Am. J. Vet. Res. 2001;62:704-708.

7.  Lim S, Hossain MA, Park J, et al. The effects of enrofloxacin on canine tendon cells and chondrocytes proliferation in vitro. Vet. Res. Commun. 2008;32:243-253.

8.  Ellerbrock RE, Canisso IF, Podico G, et al. Diffusion of fluoroquinolones into equine fetal fluids did not induce fetal lesions after enrofloxacin treatment in early gestation. Vet. J. 2019;253:105376.

9.  Ellerbrock RE, Canisso IF, Roady PJ, et al. Administration of enrofloxacin during late pregnancy failed to induce lesions in the resulting newborn foals. Equine Vet. J. 2020;52:136-143.

10.Vivrette SL, Bostian A, Bermingham EN, et al. Quinolone-induced arthropathy in neonatal foals. In; Proceedings, American Association of Equine Practitioners Convention 2001;376-377.

11.Ross RK, Kinlaw AC, Herzog MM, et al. Fluoroquinolone antibiotics and tendon injury in adolescents. Pediatrics 2021;147(6):e2020033316

12.Gelatt KN, van der Woerdt A, Ketring KL, et al. Enrofloxacin-associated retinal degeneration in cats. Vet. Ophthalmol. 2001;4:99-106.

13.Lavy E, Goldstein R, Shem-Tov M, et al. Disposition kinetics of ampicillin administered intravenously and intraosseously to canine puppies. J. Vet. Pharmacol. Ther. 1995;18:379-381.

14.Goldstein R, Lavy E, Shem-Tov M, et al. Pharmacokinetics of ampicillin administered intravenously and intraosseously to kittens. Res. Vet. Sci. 1995;59:186-187.

15.Weingartner L, Sitka U, Patsch R, et al. Experience with amoxycillin in neonates and premature babies. Int. J. Clin. Pharmacol. Biopharm. 1977;15:184-188.

16.Princisval L, Rebelo F, Williams BL, et al. Association between the mode of delivery and infant gut microbiota composition up to 6 months of age: A systematic literature review considering the role of breastfeeding. Nutr. Rev. 2021;80(1):113-127.

17.Manchester AC, Webb CB, Blake AB, et al. Long-term impact of tylosin on fecal microbiota and fecal bile acids of healthy dogs. J. Vet. Intern. Med. 2019;33:2605-2617.

18.Werner M, Suchodolski JS, Straubinger RK, et al. Effect of amoxicillin-clavulanic acid on clinical scores, intestinal microbiome, and amoxicillin-resistant Escherichia coli in dogs with uncomplicated acute diarrhea. J. Vet. Intern. Med. 2020;34:1166-1176.

19.Pilla R, Gaschen FP, Barr JW, et al. Effects of metronidazole on the fecal microbiome and metabolome in healthy dogs. J. Vet. Intern. Med. 2020;34:1853-1866.

20.Patrick DM, Sbihi H, Dai DLY, et al. Decreasing antibiotic use, the gut microbiota, and asthma incidence in children: evidence from population-based and prospective cohort studies. Lancet Respir. Med. 2020;8:1094-1105.

21.Hsu YL, Lin CL, Wei CC. Association between vesicoureteral reflux, urinary tract infection and antibiotics exposure in infancy and risk of childhood asthma. PLOS One 2021;16:e0257531.

22.Li Y, Jing D, Huang Y, et al. Association of antibiotics use in preschool age with atopic and allergic skin diseases in young adulthood: a population-based retrospective cohort study. BMJ Open 2021;11:e047768.

23.Mubanga M, Lundholm C, D'Onofrio BM, et al. Association of early life exposure to antibiotics with risk of atopic dermatitis in Sweden. J. Am. Med. Assoc. Netw. Open 2021;4:e215245.