Гіперадренокортицизм у собак

Вступ

Гіперадренокортицизм у собак є відносно поширеним захворюванням, яке може мати спонтанне або ятрогенне походження. Спонтанна форма зумовлена гіперсекрецією ендогенних глюкокортикостероїдів унаслідок функціональної пухлини надниркових залоз або надмірною продукцією кортикотропіну чи кортикотропіноподібних речовин функціональною ідіопатичною пухлиною гіпофіза. Натомість екзогенне застосування глюкокортикостероїдів може призводити до розвитку ятрогенного гіперадренокортицизму. Приблизно 85% собак зі спонтанним гіперкортицизмом мають гіпофіз-залежний гіперадренокортицизм (ГЗГ), що є наслідком надмірної секреції кортикотропіну, спричиненої мікро- або макроаденомою гіпофіза (1). Близько 90% пухлин гіпофіза є функціональними та супроводжуються гіперсекрецією кортикотропіну, що призводить до двосторонньої гіперплазії надниркових залоз.

Гіпоталамо-гіпофізарнонадниркова вісь

Кора надниркових залоз складається з трьох окремих анатомічних областей: клубочкової, пучкової та сітчастої зони, причому глюкокортикостероїди виробляються в пучковій зоні під контролем гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової (ГГН) осі. Гормон кортикотропін (або адренокортикотропний гормон, АКТГ) виділяється аденогіпофізом гіпофіза, головною функцією якого є стимуляція кори надниркових залоз. Секреція має пульсативний характер і посилюється внаслідок стресу, однак зазвичай контролюється негативним зворотним зв’язком рівня глюкокортикостероїдів у сироватці крові. Кортикотропін, у свою чергу, регулюється вивільненням кортикотропін-рилізинг-гормону (КРГ), що секретується гіпоталамусом і має пульсативний характер секреції. (2,3). Секреція КРГ пригнічується глюкокортикостероїдами та стимулюється серотоніном і адреналіном.

Діагноз

Оскільки діагностика гіперадренокортицизму у собак може бути складною і жоден скринінговий тест не є точним на 100%, підхід до діагностики має бути комплексним. Ознаки, анамнез, клінічні дані, скринінгові тести та специфічні аналізи гіпофізарно-надниркової осі слід ретельно розглянути разом. Це дозволяє уникнути неправильного діагнозу та не пропустити супутні розлади.

Сигнали, анамнез та клінічні ознаки

Сигнали, анамнез та клінічні ознаки гіперадренокортицизм зазвичай уражає собак дрібних порід середнього та старшого віку незалежно від статі. Хоча захворювання може розвиватися у собак будь-якої породи, імовірно, підвищений ризик його виникнення характерний для пуделів, такс і тер’єрів. Клінічні ознаки зазвичай розвиваються та прогресують повільно, і багато власників можуть сприйняти ранні стадії як частину нормального процесу старіння собаки. Різні зміни шкіри, як показано в Таблиці 1, часто є доволі значними.

 

 

Вони включають в себе класичний вигляд генералізованої двосторонньої симетричної алопеції тулуба (рис. 1), яка часто супроводжується гіперпігментацією (рис. 2). Витончення шкіри (рис. 3) і кальциноз шкіри також часто спостерігаються (рис. 4), а пригнічення імунної системи може сприяти розвитку хронічного дерматиту та фурункульозу (рис. 5). Також часто зустрічаються інші системні ознаки, як зазначено в Таблиці 2 (4). Перш ніж намагатися діагностувати спонтанну форму захворювання, важливо дізнатися від власника про нещодавнє 
введення кортикостероїдів (місцево, перорально та ін’єкційно), щоб виключити можливу ятрогенну причину гіперадренокортицизму.

 

Загальний профіль стану здоров'я

Якщо у собаки є підозра на гіперадренокортицизм після збору ознак, анамнезу та проведення фізикального огляду, то в такому випадку рекомендований забір крові та сечі 
(гематологічні та біохімічні панелі, а також аналіз сечі та посів). Типові лабораторні результати у собак з гіперадренокортицизмом наведені в Таблиці 3.
                                

 Діагностичні дослідження

Імовірний діагноз гіперадренокортицизму часто встановлюють на підставі клінічних ознак, медичного огляду та звичайних лабораторних даних, але важливо підтвердити діагноз гормональним аналізом (5-7). Для оцінки ГГН-осі доступні різні тести.

Тест пригнічення низькою дозою дексаметазону (LDDST)

LDDST вважається діагностичним тестом вибору для гіперадренокортицизму у собак, головним чином через його 90–95% чутливість для собак із гіпофіз-залежним гіперадренокортицизмом (ГЗГ) (8). Однак специфічність тесту може бути низькою, тому у тварин із підозрою на захворювання, не пов’язане з наднирковими залозами, рекомендується почекати, доки собака відновиться після супутньої хвороби, перед проведенням тесту. Для виконання LDDST внутрішньовенно вводять дексаметазону натрію фосфат у дозі 0,01 мг/кг, а через 0, 4 і 8 годин визначають рівень кортизолу в сироватці крові. Якщо дексаметазон не здатний адекватно пригнічувати концентрацію циркулюючого кортизолу ні через 4, ні через 8 годин (при цьому рівні залишаються > 1 мкг/дл або > 30 нмоль/л), у собаки з відповідними клінічними ознаками можна підтвердити гіперадренокортицизм, хоча це не дає змоги визначити основну причину захворювання. Однак якщо через 4 години після введення дексаметазону спостерігається первинне пригнічення рівня кортизолу (рівні < 1 мкг/дл або < 30 нмоль/л), а через 8 годин — повторне помітне підвищення рівня кортизолу, це свідчить про гіпофіз-залежний гіперадренокортицизм (ГЗГ) як причину гіперадренокортицизму; приблизно 30% собак із ГЗГ демонструють таку «схему втечі» (5–7,9)

 

Тест стимуляції адренокортикотропним гормоном (АКТГ).

Тест стимуляції адренокортикотропним гормоном (АКТГ). Це найкращий метод скринінгу для розрізнення собак із ятрогенним і спонтанним гіперадренокортицизмом. Крім того, що він зручний і швидкий, він також надає корисну базову інформацію для моніторингу лікування у разі використання мітотану або трилостану (5-7). Рекомендований протокол передбачає забір базового зразка крові для визначення кортизолу в сироватці перед внутрішньовенним або внутрішньом’язовим введенням косинтропіну (АКТГ) у дозі 5 мкг/кг з подальшим визначенням рівня кортизолу в сироватці через 1 годину. Уражені собаки зазвичай демонструють посилену реакцію на введення косинтропіну, при цьому рівень кортизолу підвищується понад 20 мкг/дл (>600 нмоль/л). Мінімальний рівень кортизолу в межах норми з незначною реакцією на стимуляцію АКТГ або без неї не слід розцінювати як ознаку ятрогенного гіперадренокортицизму. Тест дозволяє виявити приблизно 85% собак із гіпофіз-залежним гіперадренокортицизмом (ГЗГ) (5–8,10,11), проте не дає змоги розрізнити ГЗГ і пухлину надниркових залоз за наявності гіперадренокортицизму, тому для уточнення діагнозу рекомендується додаткова діагностика, наприклад ультразвукове дослідження черевної порожнини. У собак, які перебувають у стані стресу або мають серйозні захворювання, не пов’язані з наднирковими залозами, рівень кортизолу може бути настільки підвищеним, що тест дає хибнопозитивні результати. Рекомендується дочекатися відновлення тварини після ненадниркових хвороб перед проведенням тестування.

Співвідношення кортизолу до креатиніну в сечі (UCCR). Це неспецифічний скринінговий тест з високою чутливістю (85–99%) та низькою специфічністю. Його застосовують головним чином через високу негативну прогностичну цінність; фактично тест корисний передусім для виключення гіперадренокортицизму.

Після підтвердження діагнозу гіперадренокортицизму важливо визначити, чи є у пацієнта функціональна адренокортикальна пухлина або ГЗГ. Ендокринні тести, які можуть допомогти клініцисту диференціювати етіологію, включають тест на пригнічення високою дозою дексаметазону та концентрацію ендогенного АКТГ у плазмі. Також можуть бути особливо корисними рентгенографія черевної порожнини, ультразвукове дослідження черевної порожнини або комп’ютерна томографія/магнітно-резонансна томографія (Табл. 4).

 

Тест пригнічення високими дозами дексаметазону (HDDST)

Цей тест можна використовувати, коли хвороба Кушинга була підтверджена за допомогою LDDST, щоб уточнити, чи є у собаки гіпофізарна або надниркова форма захворювання; HDDST виявить причину гіперадренокортицизму приблизно у 75% хворих собак. Протокол ідентичний LDDST, але дексаметазон вводять у дозі 0,1 мг/кг внутрішньовенно. Якщо спостерігається пригнічення рівня кортизолу, діагностують гіпофіз-залежний гіперадренокортицизм.

Концентрація ендогенного АКТГ у плазмі.

Концентрація ендогенного АКТГ у плазмі. У собак із ГЗГ концентрації ендогенного АКТГ зазвичай нормальні або підвищені (>40 пг/мл або >8,8 пмоль/л), тоді як у собак із пухлинами надниркових залоз вони, як правило, низькі (<20 пг/мл або <4,4 пмоль/л). Близько 20% собак із гіперадренокортицизмом матимуть результати в «сірій» зоні, що ускладнює діагностику; для визначення причини гіперадренокортицизму у таких випадках потрібне додаткове візуалізаційне дослідження або HDDST (4). Крім того, обробка зразків може бути складною та дорогою, тому цей тест не застосовується рутинно. Перед його проведенням клініцист повинен обговорити з місцевою лабораторією вимоги щодо збору та обробки зразків.

 

Лікування

Перед початком лікування слід виявити та усунути всі супутні захворювання, такі як інфекції сечовивідних шляхів і діабет. Хоча їх повне одужання може настати лише після контролю гіперкортицизму, ігнорування цих станів може становити загрозу для життя пацієнта. Також важливо лікувати будь-який демодекоз або вторинні бактеріальні чи дріжджові інфекції Malassezia, оскільки їх усунення покращує якість життя тварини

Кальциноз шкіри (рис. 6) зазвичай регресує після усунення основної причини, проте часте купання лікувальними шампунями та гідротерапія можуть прискорити відновлення. Іноді може бути рекомендовано хірургічне видалення ізольованих уражень, якщо хірург вважає за можливе успішне загоєння. Крім того, кальциноз можна лікувати гелем диметилсульфоксиду (ДМСО) один-два рази на день до повного зникнення уражень (13). Важливо контролювати рівень кальцію в сироватці крові, оскільки вивільнення кальцію з уражених ділянок може його підвищити. Нещодавно повідомлялося про використання міноцикліну для лікування кальцинозу шкіри (14). Хоча міноциклін є антибіотиком, він також здатний хелатувати кальцій і безпосередньо інгібувати колагенолітичні ферменти. При цьому слід пам’ятати, що покращення відбувається поступово, а шкіра на початковому етапі лікування може виглядати гірше, перш ніж станпокращиться.

Трилостан

Трилостан діє шляхом інгібування стероїдогенезу кортизолу, оскільки він є конкурентним інгібітором ферментної системи 3-р-гідроксистероїддегідрогенази. Індукційна доза становить 2-5 мг/кг перорально на добу (зазвичай розділена на дві частини) і, як правило, добре переноситься, хоча повідомлялося, що серед побічних ефектів були млявість, зниження апетиту, анорексія та блювання. Гіпоадренокортицизм може розвиватися при передозуванні, проте зазвичай швидко зникає після припинення застосування препарату. Найсерйознішим потенційним побічним ефектом є гострий некроз надниркових залоз. Хоча летальні випадки рідкісні, субклінічні гістопатологічні ознаки кортикального некрозу спостерігаються частіше. Основна причина некрозу невідома і не пояснюється безпосередньо конкурентним пригніченням стероїдогенезу; він може бути наслідком гіперсекреції АКТГ, яка, подібно до збільшення розміру надниркових залоз, парадоксально може призводити до некрозу та крововиливу тканини.

Мітотан (o,p'-DDD)

Мітотан викликає селективний некроз пучкової та сітчастої зон кори надниркових залоз, тоді як клубочкова зона, що виробляє мінералокортикоїди, залишається відносно стійкою (13). Індукційна доза при прийомі з їжею становить 12,5–25 мг/кг кожні 12 годин протягом 7–10 днів (15). Найпоширеніші побічні ефекти на початковому етапі включають симптоми гіпоадренокортицизму: млявість, блювоту, діарею, анорексію та слабкість (16). При їх появі терапію слід припинити та призначити глюкокортикостероїди. Рідше спостерігаються дезорієнтація, атаксія, тиск на голову та гостра гепатопатія (17).

Споживання води та апетит можуть використовуватися для оцінки реакції на лікування, причому апетит у багатьох випадках є більш точним показником. Собаку годують на 75–80% від її нормального раціону, а власникові рекомендують спостерігати момент, коли тварина не з’їдає повну порцію. Також слід звертати увагу, коли споживання води зменшується до <60 мл/ кг/день. При зменшенні споживання води або їжі, або після 7–10 днів терапії слід оцінити стан собаки та при необхідності скоригувати лікування. Після індукційного курсу мітотану слід провести тест на відповідь АКТГ, щоб оцінити адекватність пригнічення секреції кортизолу. Якщо пригнічення ефективне, рівень кортизолу має залишатися в межах норми як до, так і після введення АКТГ. Для підтримки пригнічення кортизолу мітотан вводять у дозі 50 мг/кг на тиждень. Собаки, які перебувають на тривалому лікуванні, повинні проходити обстеження та тест на відповідь АКТГ кожні 3–4 місяці, оскільки для підтримки клінічної ремісії часто необхідне коригування доз.

Інші варіанти

Кетоконазол має оборотну інгібуючу дію на синтез глюкокортикостероїдів, при цьому мінімально впливаючи на продукцію мінералокортикоїдів. Препарат ефективно використовується для лікування гіперадренокортицизму у собак, хоча приблизно у 33–50% пацієнтів реакція може бути недостатньою. Початкова рекомендована доза становить 10 мг/кг кожні 12 годин протягом 14 днів. Для оцінки переносимості лікування його можна починати з 5 мг/кг кожні 12 годин протягом перших 7 днів, після чого дозу збільшують до 10 мг/кг. Ефективність початкового 14-денного курсу визначають за допомогою тесту на стимуляцію АКТГ. 

Селегілін (L-депренілу гідрохлорид) є необоротним інгібітором моноаміноксидази типу В, що підвищує рівень дофаміну та, у свою чергу, може пригнічувати вивільнення АКТГ гіпофізом. Лікування розпочинають з 1 мг/кг щодня, збільшуючи до 2 мг/кг у разі недостатньої відповіді через два місяці. Водночас лише 10–15% собак демонструють покращення клінічних ознак на цій терапії (3). Променева терапія пухлин гіпофіза характеризується високою швидкістю відповіді, проте більшість собак потребують подальшого лікування трилостаном або мітотаном протягом кількох місяців через залишкову секрецію АКТГ.

Гіпофізектомія успішно проводилась у собак із ГЗГ, однак операція є технічно складною та доступною обмеженому колу пацієнтів. Після хірургічного втручання може знадобитися підтримка щитовидної залози та застосування глюкокортикостероїдів, а тварини можуть втратити здатність виділяти вазопресин, що призводить до нецукрового діабету.

Висновок

Раннє розпізнавання клінічних ознак гіперадренокортицизму дозволяє своєчасно розпочати необхідні діагностичні тести та, у разі підтвердження захворювання, відповідну терапію. Собак слід оцінити через 6–8 тижнів після початку лікування, після чого має спостерігатися помітне покращення. Найбільш швидкою та очевидною реакцією є зменшення споживання води, виділення сечі та апетиту. Зміни шкіри та волосяного покриву можуть зберігатися довше — іноді протягом кількох місяців — і дерматологічні ознаки можуть тимчасово погіршитися перед поліпшенням. Рекомендується повторне обстеження кожні 3–6 місяців протягом решти життя тварини, оскільки можливі рецидиви та випадки передозування. Також показана регулярна оцінка резерву надниркових залоз за допомогою тесту стимуляції АКТГ.