Vasculopatía cutánea y renal glomerular en perros

Introducción

La vasculopatía cutánea y renal glomerular (CRGV, por sus siglas en inglés) es una enfermedad rara y potencialmente mortal que puede afectar al perro. Durante esta última década, la prevalencia ha aumentado considerablemente en el Reino Unido, existiendo una mayor concienciación sobre esta enfermedad (1). La CRGV se manifiesta con lesiones ulcerativas en la piel y las membranas mucosas, pero algunos animales también pueden presentar lesión renal aguda (LRA) (Figura 1), en cuyo caso, la tasa de mortalidad es muy elevada (90-95 %) (2). Aunque la causa exacta de esta enfermedad no se ha determinado y está siendo objeto de investigación, este artículo ofrece una visión general de la CRGV, incluyendo el diagnóstico y el tratamiento.

¿Cuál es la historia de su nombre?

La CRGV se conoce coloquialmente como “Alabama Rot”, ya que se describió por primera vez en Alabama, EE. UU., en la década de 1980 (3,4); los perros afectados fueron exclusivamente galgos y presentaron lesiones cutáneas acompañadas en algunos casos de LRA (3-5). En la histopatología se identificó una microangiopatía trombótica (MAT) (3-5). En aquel momento, se especuló que la causa podría ser Escherichia coli enterotoxigénica, dando lugar a un síndrome urémico hemolítico (asociado a la MAT), ya que los perros afectados consumieron carne cruda, pero esta teoría no se pudo confirmar (4,5). Posteriormente, se registró un caso similar en un galgo del Reino Unido en el año 2000 (6) y otro caso en un Gran Danés, en Alemania, en el 2002 (7). Aunque se han descrito casos en Irlanda (8) y en Escocia, actualmente no hay evidencias de que esta enfermedad se haya notificado en Europa continental. Se desconoce si la CRGV descrita originalmente en los galgos es la misma enfermedad que la que se notificó en el Reino Unido o es un tipo de MAT diferente.

¿Qué es la microangiopatía trombótica?

La MAT es una lesión patológica, presente en un amplio espectro de enfermedades, que describe un patrón de lesión endotelial asociado a la activación y consumo de plaquetas caracterizado por la oclusión vascular, a menudo con formación de trombos microvasculares intraluminales (Figura 2). La trombosis conduce a la isquemia y a la consiguiente lesión en el órgano diana (p. ej., el riñón) (9). La MAT no es exclusiva de la CRGV, sino que la CRGV es un tipo de enfermedad que se manifiesta con MAT.

La MAT suele ir acompañada de hallazgos clínicos como la anemia hemolítica microangiopática (y las consiguientes alteraciones, como la esquistocitosis), la trombocitopenia y la lesión isquémica en órganos diana (9). El riñón es el órgano que se ve afectado con mayor frecuencia, pero en las personas también se pueden ver afectados otros sistemas, como el sistema nervioso central, el sistema cardiovascular, el sistema respiratorio y el tracto gastrointestinal (9). Cabe mencionar, que en medicina humana no es raro observar formas de MAT limitadas al riñón (9). Las causas de MAT que se han descrito en el ser humano incluyen las anomalías proteicas, la disfunción del complemento, las reacciones medicamentosas, las infecciones y varias anomalías genéticas (9) (Tabla 1). La estrategia terapéutica depende de la causa; por ejemplo, en la púrpura trombótica trombocitopénica congénita (PTT) el tratamiento se basa en la infusión de plasma y en la MAT mediada por el complemento (MAT-MC) se utiliza eculizumab como inhibidor del complemento (9). El coste de algunos de estos tratamientos resulta prohibitivo y no se utilizan en medicina veterinaria (10).

 

Tabla 1. Principales causas de microangiopatía trombótica (MAT) en el ser humano (lista no exhaustiva).

 

Hasta ahora, la CRGV no ha demostrado ser exactamente análoga a la MAT humana. Las lesiones cutáneas son poco frecuentes en las personas con MAT, pero pueden observarse en la MAT-MC (11). En las personas con MAT-MC o PTT, la persistencia de la enfermedad y las recaídas suelen ser motivos de preocupación (12), sin embargo, esto no parece ser así en el caso de los perros que han sobrevivido a la CRGV (ya sea con lesiones cutáneas o con LRA). Cuando un proceso adquirido parece no ser recurrente, lo más probable es que esté asociado a una enfermedad inducida por una infección/toxinas (p. ej., el síndrome urémico hemolítico [SUH]). Por otro lado, el SUH debido a toxinas bacterianas, como el causado por E. coli productora de toxina Shiga (STEC), suele estar asociado a diarrea prodrómica (13) sin lesiones cutáneas. En el perro es raro que el SUH no vaya acompañado de lesiones cutáneas (14). 

En perros con CRGV, la MAT parece afectar principalmente al glomérulo renal (1,2,4). Es importante señalar que no hay una relación causal entre las lesiones cutáneas y la LRA, sino que se trata de una patología compartida: la microangiopatía que afecta a la vasculatura cutánea provoca isquemia y ulceración. En algunos perros se puede observar necrosis fibrinoide en la biopsia cutánea, pero este hallazgo no es tan útil para el diagnóstico como el análisis renal. 

¿Cuál es la incidencia de la CRGV?

Desde el 2012 en el Reino Unido se han confirmado 326 casos de perros con lesiones cutáneas y LRA con evidencia histopatológica de MAT en el riñón (15), además de otros casos sugestivos que no fueron evaluados histopatológicamente. También se han observado lesiones cutáneas “típicas” inexplicables no acompañadas de LRA en una población de perros y, además, se han descrito casos de perros con lesiones cutáneas sin evidencia bioquímica de LRA que convivían con perros con MAT confirmada histopatológicamente (1,2). 

La CRGV parece ser estacional, ya que la mayoría de los casos (91 %) se producen entre noviembre y mayo, particularmente durante los meses de enero y febrero (2). Sin embargo, se han identificado casos en cualquier época del año. También parece existir una mayor incidencia en áreas boscosas, en invierno cuando la temperatura máxima media aumenta, en primavera y otoño, en invierno y primavera cuando la media de las precipitaciones aumenta, y cuando disminuye la densidad de ganado vacuno y ovino (16). Por lo tanto, parece existir un mayor riesgo asociado al clima húmedo del invierno en zonas de bosque a diferencia del verano en zonas de pasto. Actualmente parece que la región del Anglia Oriental de Inglaterra está relativamente poco afectada (15). Estos hallazgos sugieren la implicación del medio ambiente en la aparición de la enfermedad, ya sea propiciando las condiciones favorables para un agente infeccioso o la exposición a una toxina. Se ha investigado la flora de las zonas de riesgo, pero no se ha identificado ninguna causa posible. Aunque no hay evidencias sobre cómo prevenir esta enfermedad, se suele recomendar lavar las patas del perro después de pasear por el barro durante la temporada de “riesgo”, lo que parece una medida razonable. 

Ciertas razas parecen tener mayor predisposición a desarrollar CRGV. Se ha encontrado que los perros de caza tienen más riesgo de padecer CRGV que los terriers, mientras que no se ha visto afectado ningún perro toy o miniatura en los casos que inicialmente se han examinado (17). En concreto, el Retriever de Pelo Liso, el Manchester Terrier, el Vizsla Húngaro, el Saluki y el Whippet fueron las razas más afectadas (17); por lo tanto, esto puede indicar una predisposición al desarrollo de la enfermedad en determinadas razas. 

¿Cómo se manifiesta la CRGV?

En un estudio con 178 casos confirmados histopatológicamente, en el 98,9 % de los casos se produjo primero una lesión en la piel o la cavidad oral antes de que se desarrollara la LRA (2). Las lesiones se localizaron con mayor frecuencia en las extremidades (80,9 % en el momento de la presentación; 85,4 % en total) generalmente en las almohadillas, pies, manos y dedos (73,6 % de las lesiones en extremidades) (Figura 3). En el 17,6 % de los casos se vieron afectadas varias extremidades en el momento de la presentación, aunque después se pueden desarrollar más lesiones en diferentes extremidades (Figura 4). Las lesiones también se pueden localizar en la cavidad oral (8,4 %) (2) (Figura 5). El tiempo que transcurre desde que se observa una lesión cutánea hasta que se identifica la LRA es, según los informes, de 3 días como media (desde 4 días antes hasta 45 días después) siendo de menos de 13 días en el 97,6 % de los casos (2). 

Las lesiones cutáneas descritas son variables, incluyendo pioderma, pododermatitis, edema, inflamación, hematomas, excoriaciones, heridas punzantes y úlceras (2). La lesión cutánea típica consiste en una lesión bien delimitada y de espesor completo localizada en la extremidad posterior y que aparece sin una explicación obvia, como un traumatismo. 

Los signos sistémicos de la enfermedad pueden aparecer antes que las lesiones cutáneas. Los perros suelen presentar vómitos/LRA durante la enfermedad (65,5 %) y en algunos casos diarrea (26,6 %). La cojera (4,5 %) puede estar presente antes de que se desarrollen las lesiones cutáneas. Durante el transcurso de la enfermedad se han observado signos neurológicos en el 18,6 % de los casos, incluyendo convulsiones, ataxia, anisocoria, nistagmo horizontal y alteraciones de la propiocepción. En un informe se han descrito las convulsiones como signo clínico principal en dos perros (1,1 %) (2). Si bien la LRA en sí misma puede dar lugar a signos neurológicos (encefalopatía urémica), en un estudio en perros con CRGV se identificó MAT en la histopatología del cerebro (18). 

¿Qué alteraciones se pueden detectar en las pruebas de laboratorio?

El mayor motivo de preocupación es la identificación de LRA. Aunque se pueden utilizar múltiples definiciones de LRA, normalmente se considera que existe LRA cuando se alcanza un nivel de creatinina > 140 µmol/l, o cuando la creatinina aumenta 26,5 µmol/l en 48 horas utilizando el mismo analizador (19). La trombocitopenia es un hallazgo frecuente (83,9 %; mediana de 49 x 10⁹ /l) y se ha descrito hiperbilirrubinemia en la mitad de los casos (51,9 %). También se puede observar anemia no regenerativa o prerregenerativa, y el hemograma puede mostrar signos de lesión por fragmentación (34,5 %) (2). El ratio proteína/creatinina en orina (UPC) suele estar elevado (mediana de 2,93) y, en raras ocasiones, la elevación se produce antes de la LRA (2); se puede observar glucosuria (29,6 %), lo que indicaría daño tubular (2). 

¿Cuál es el seguimiento en perros con lesiones cutáneas?

Cabe recordar que existen muchos diagnósticos diferenciales para las lesiones cutáneas, aunque la combinación de lesiones cutáneas y LRA es poco frecuente y los diagnósticos diferenciales más importantes son limitados para el cuadro clínico clásico. Si bien se deben considerar todos los diagnósticos diferenciales posibles para la LRA, es poco probable que otras causas de LRA también den lugar a lesiones cutáneas erosivas o ulcerativas. En el Recuadro 1 se enumeran varias causas posibles que merecen especial atención. 

 

Recuadro 1. Posibles diagnósticos diferenciales de lesiones cutáneas con lesión renal aguda (LRA).

 

Tras la identificación inicial de una lesión cutánea sugestiva de CRGV, es importante tener en cuenta los factores de riesgo para ayudar a determinar la probabilidad del diagnóstico, lo que a su vez puede orientar la frecuencia del seguimiento (Figura 6). En general, es razonable realizar un seguimiento de hasta 13 días (2), que será más o menos estrecho dependiendo de la gravedad. En cualquier caso, es razonable incluir el hemograma completo y la bioquímica, prestando especial atención a las plaquetas, la bilirrubina total y la creatinina. La tira reactiva de orina y/o el ratio proteína/creatinina en orina pueden ser útiles para ayudar a identificar signos de daño tubular/proteinuria. Durante el seguimiento, se debe evitar la administración de fármacos nefrotóxicos y se debe proporcionar un tratamiento sintomático, con analgésicos como el paracetamol y antibióticos, en caso de heridas infectadas (p. ej., secreción purulenta/bacterias en la citología). 

Después, se debe considerar la posibilidad de repetir el análisis para evaluar (como mínimo) la creatinina utilizando el mismo analizador y, a ser posible, el recuento de plaquetas en el frotis manual cada 24-48 horas para poder detectar la LRA. También se debe realizar una evaluación subjetiva de la micción, teniendo en cuenta que la oliguria puede indicar LRA. En la Figura 7 se describen dos ejemplos de posibles situaciones. 

 

Figura 7. Ejemplo del seguimiento de dos casos sospechosos de CRGV en función del nivel de riesgo o preocupación.

 

Si en el plazo de 13 días no se desarrolla azotemia, pero las lesiones cutáneas no mejoran, particularmente si son multifocales, se deberían investigar otras causas (Recuadro 1) realizando pruebas adicionales, por ejemplo, la biopsia por punción/cultivo. Si el riesgo es “bajo”, esta prueba se puede realizar antes, especialmente en caso de lesiones graves y en ausencia de alteraciones hematológicas. Hay que tener en cuenta que la ausencia de un hallazgo “típico” en el momento de la presentación no permite descartar la CRGV exclusivamente cutánea, ni eliminar el riesgo de la posterior LRA.

¿Cuál es el tratamiento de la CRGV?

El tratamiento de la CRGV se basa en el tratamiento estándar de la LRA, en caso de estar presente, es decir, en la rehidratación, el mantenimiento de la producción adecuada de orina, el control de la uremia y el manejo de cualquier otra complicación de la LRA, como la hipertensión (evitando los IECA). Los pacientes suelen necesitar soporte nutricional mediante una sonda de alimentación (p.ej., sonda nasoesofágica) y el sondaje urinario permanente puede ser muy útil para controlar el equilibrio de fluidos y evitar la sobrehidratación (control de “entradas y salidas”) (19). 

No se conoce ningún tratamiento específico para prevenir la disfunción renal antes de que se desarrolle la LRA, pero el tratamiento sintomático parece adecuado; p.ej., evitar la deshidratación y utilizar antieméticos. También puede ser necesario administrar un tratamiento para las heridas, junto con la analgesia (Figura 8). Se deben evitar los fármacos potencialmente nefrotóxicos, como los AINE. Puede ser necesaria la administración de antibióticos tópicos o sistémicos en caso de infecciones secundarias.

Actualmente no existe una indicación clara sobre el tratamiento farmacológico específico de la CRGV. La pentoxifilina es un fármaco que se utiliza para la vasculitis canina y las dermatopatías isquémicas (20), aunque no hay evidencias que respalden su uso en la MAT. Tiene múltiples efectos, incluyendo propiedades antiinflamatorias y hemorreológicas, como la capacidad de reducir la viscosidad de la sangre en pequeños espacios vasculares (20). También se ha considerado el tratamiento con corticoides a dosis de 1-2 mg/kg/día. En personas con algunas formas adquiridas de MAT (12), concretamente la PTT, la MAT asociada a trasplantes o la MAT asociada a enfermedades autoinmunes, puede ser beneficiosa la inmunosupresión. Por lo tanto, existe la pequeña posibilidad de que, si existe un componente inmunomediado en la patogenia de la CRGV (p.ej., el desarrollo de autoanticuerpos frente a proteínas del complemento), la modulación inmunitaria pueda ser útil; sin embargo, sigue sin haber suficientes evidencias. 

Los antioxidantes como la N-acetilcisteína pueden reducir la incidencia de MAT asociada a los trasplantes en personas y podrían ser útiles en perros con CRGV por ser relativamente seguros (p. ej., la S-adenosilmetionina (SAMe)), aunque tampoco hay evidencias que lo demuestren (21). Se ha descrito que la vitamina E (antioxidante) es útil en la dermatopatía isquémica (20). También se ha considerado el uso de antitrombóticos para reducir el consumo de plaquetas, pero es un tratamiento controvertido debido a la alta frecuencia de trombocitopenia en la CRGV y que puede desarrollarse de forma progresiva. En medicina humana no suele estar indicada la tromboprofilaxis, excepto en caso de PTT, en cuyo caso se consideraría la heparina de bajo peso molecular (con un recuento de plaquetas >50 x 10⁹ /l) debido al mayor riesgo de tromboembolia; lo que sugiere su posible uso en el contexto de la recuperación del paciente más que en el de la prevención de la enfermedad. El tratamiento antiplaquetario tiene poca base empírica en caso de MAT (12) y, de hecho, el clopidogrel se ha asociado con la MAT inducida por fármacos (22). 

En perros con CRGV se ha descrito el uso del recambio plasmático terapéutico (RPT); 2/6 casos sobrevivieron, lo que puede indicar que es beneficioso para la supervivencia (23). Actualmente se está evaluando su utilidad en un mayor número de perros. El uso del RPT sigue siendo controvertido, ya que en las personas solo ha demostrado ser útil en ciertas afecciones (9), por lo que se ha planteado el motivo por el que podría ser beneficioso. Las posibles teorías incluyen su efecto en la actividad funcional de la enzima ADAMTS13, la eliminación de autoanticuerpos contra las proteínas del complemento o la eliminación de una toxina bacteriana. El RPT también puede ayudar a controlar temporalmente algunos de los efectos de la uremia. Dado que existen algunas evidencias de que el RPT es beneficioso para la supervivencia, el autor actualmente recomienda considerar esta opción cuando el coste y el acceso a este tratamiento lo permitan.

Desafortunadamente, el pronóstico de los perros con CRGV que desarrollan LRA parece muy reservado, con una alta tasa de mortalidad (2), aunque, la LRA (independientemente de la causa) ya de por sí conlleva una alta tasa de mortalidad (19). Los perros hospitalizados que desarrollaron LRA grave por cualquier motivo tuvieron una mortalidad del 41-66 % (24), y se ha estimado que la tasa de mortalidad de la CRGV en general es de entre el 90 y el 95 % (siendo solo una aproximación de los posibles supervivientes) (2). La tasa de mortalidad puede ser menor en los perros que reciben RPT (21). A pesar del mal pronóstico, si el tratamiento de la LRA es adecuado, la supervivencia es posible. Cuando la forma de presentación es exclusivamente cutánea, el pronóstico suele ser bueno.

¿Es contagiosa la CRGV? 

Dado que las toxinas bacterianas pueden desempeñar un papel en la patogenia de la enfermedad, es razonable que la transmisión a otros animales o personas sea un motivo de preocupación. Un diagnóstico diferencial importante para la LRA es la leptospirosis, que es una infección contagiosa y una zoonosis. No se ha identificado ninguna infección viral. Sin embargo, no hay evidencias claras respecto a la transmisión. En un estudio se encontró que 42 perros con diagnóstico de CRGV estuvieron en contacto con al menos otro perro de un total de 60 perros (2). En 13 de estos perros se identificaron lesiones cutáneas y en 4 se sospechó una LRA. Dos de los perros en contacto eran hermanos de un caso confirmado de CRGV, uno de los cuales desarrolló una lesión cutánea, mientras que el otro presentó diarrea sin ninguna lesión cutánea. Por lo tanto, parece que los perros pueden estar en contacto cercano con otros perros sin desarrollar signos de enfermedad, y los antecedentes suelen reflejar más bien una exposición compartida a un entorno similar (p.ej., varios perros paseando por la misma zona). No obstante, las medidas estándar de bioseguridad siguen siendo recomendables. El autor suele utilizar los protocolos de leptospirosis (barrera protectora/equipo de protección personal) hasta descartar dicho diagnóstico y, a partir de ese momento y según cada caso, se reduce el nivel de protección (p. ej., el uso de guantes). 

Conclusión

Se están llevando a cabo investigaciones para identificar al microorganismo que causa la CRGV. La identificación definitiva podría indicar el desarrollo de un síndrome urémico hemolítico, en el que una toxina bacteriana desencadene MAT. Lamentablemente, es posible que, a pesar de ello, las opciones terapéuticas sigan siendo las mismas, ya que los perros que han fallecido por CRGV recibieron antibióticos en muchos casos, por lo que el problema podría ser la combinación de toxinas y el proceso de MAT, más que las bacterias por sí solas. La falta de respuesta al tratamiento antibiótico también podría indicar la presencia de un microorganismo con una amplia resistencia a los antimicrobianos. Sin embargo, con un diagnóstico precoz y el tratamiento adecuado de la LRA, cabe esperar una mayor supervivencia. El RPT sigue siendo una opción terapéutica importante y se están evaluando sus beneficios, especialmente en las primeras fases de la enfermedad. 

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