Tratamiento para dermatitis atópica en perros

Introducción

La dermatitis atópica canina (DAC) es un trastorno cutáneo frecuente, de origen alérgico y desencadenado principalmente por alergenos ambientales, como los ácaros del polvo, pólenes de hierbas, árboles y gramíneas. Se considera que la etiología es multifactorial, estando involucrada la disfunción de la barrera epidérmica y la desregulación del sistema inmunitario, lo que da lugar al desarrollo de la enfermedad clínica en perros con predisposición genética a la DAC. En la mayoría de los casos, los primeros signos aparecen a edades tempranas, pero el malestar y el picor que van asociados a la dermatitis permanecerán durante toda la vida del animal.

Aunque se han desarrollado diferentes tratamientos para la DAC, cada uno tiene sus ventajas e inconvenientes respecto a la eficacia y consecuencias para la salud. Este artículo proporciona un planteamiento lógico para responder al temido "¿por dónde empezamos?". El reto no es solo tratar con éxito al paciente, sino también, evitar la aparición de brotes graves. Por este motivo, el manejo del paciente con DAC debe ser multimodal (Figura 1). La única manera de tener éxito en la remisión consiste en combinar varias estrategias para el control de los signos clínicos y para evitar la aparición de los brotes. Las opciones disponibles dependerán de las necesidades individuales de cada paciente y de la gravedad de la enfermedad a lo largo del tiempo.

Evitar los alergenos

Dado que los alergenos responsables más comunes son las glicoproteínas de los ácaros del polvo y los aeroalergenos, evitar el contacto puede ser bastante complicado o imposible. En un estudio no controlado, se utilizó un spray ambiental acaricida, con benzoato de bencilo, para reducir la cantidad de alergenos de ácaros del polvo y se observó cierta mejoría clínica en los perros atópicos [1]. En el campo de la medicina humana también se han desarrollado y comercializado sprays ambientales con probióticos que sintetizan enzimas para bloquear las proteínas fecales de los ácaros del polvo. Se necesitan más estudios controlados para aclarar la posible correlación del uso de estos aerosoles y la reducción de los alergenos de los ácaros del polvo y la mejoría clínica de los perros atópicos. Del mismo modo, los colchones o camas antiácaros, la aspiración regular y el lavado de la ropa de cama a 60°C, también pueden ser útiles para reducir la exposición de la piel del perro a los alergenos de estos ácaros.

En raras ocasiones, los perros atópicos reaccionan al epitelio de otras mascotas del hogar (p.ej., loros o cobayas). En caso de ser así, lo recomendable es que la otra mascota o el paciente cambien de hogar.

En el caso de dermatitis atópica inducida por alimentos, tanto los alergenos alimentarios como los ambientales están involucrados en la etiología [2]. Los alergenos alimentarios pueden ser especialmente importantes en la aparición de brotes, por lo que es fundamental determinar el papel que desempeña el alimento en el perro atópico mediante la prueba con una dieta de eliminación y la posterior provocación; si se demuestra la relación del alimento con los brotes, es relativamente fácil evitar la exposición al alimento responsable.

Restaurar la barrera cutánea

Es bien sabido que en los perros atópicos la función de la barrera epidérmica es deficiente, lo que da lugar a una mayor pérdida de agua transepidérmica (TEWL). Algunas razas pueden presentar la piel seca y con escamas (xerosis). Reforzar la barrera epidérmica con humectantes tópicos como el glicerol, la glicerina, el propilenglicol, el pantenol y la urea aumentará la capacidad de retención de agua de la epidermis, especialmente después del baño. Esto se ha demostrado recientemente utilizando un modelo de barrera epidérmica canina crónicamente alterada [3]. Los productos con fitoesfingosina y ophytrium, componente natural extraído de la raíz de una planta japonesa, también pueden ayudar a mejorar la barrera cutánea, a reducir el prurito y la colonización microbiana de la epidermis [4].

Los perros atópicos también presentan un estrato córneo con disrupciones en los lípidos lamelares intercelulares. Para restaurar esta capa se han empleado ácidos grasos esenciales (AGE) en forma de suplementos o incorporados en la dieta con resultados variables. Cabe señalar que en un estudio con buena evidencia científica se ha demostrado que la administración oral de AGE durante 12 semanas logró reducir significativamente la dosis de prednisolona en perros atópicos [5]. Como alternativa, se puede utilizar una dieta completa formulada con ingredientes que refuercen la barrera cutánea. Además, se ha demostrado que la aplicación tópica (spot-on) de AGE es eficaz [6], aunque esta opción puede ser menos coste-efectiva a largo plazo. También se han desarrollado otros productos para la DAC como champús, sprays y lociones con ácidos grasos y ceramidas. Lamentablemente, todavía no se ha podido documentar de manera fehaciente la eficacia, pero el veterinario debe considerar su uso, ya que restaurar la función de la barrera epidérmica probablemente reduzca la penetración de alergenos ambientales a través de la piel. 

Controlar las infecciones cutáneas secundarias 

La mayoría de los perros atópicos están predispuestos a desarrollar piodermas superficiales recurrentes y es frecuente observar pápulas, pústulas, collaretes, descamación y seborrea (Figura 2). La colonización por especies patógenas de Staphylococcus (generalmente S. pseudintermedius) es mayor en la piel atópica que en la sana, lo que puede explicarse en parte por la menor actividad de los péptidos antimicrobianos cutáneos del sistema inmune innato. Durante los brotes se produce una disbiosis de la microbiota de la piel atópica, con un aumento relativo en los niveles de Staphylococcus. Esta disbiosis se restablece mediante el tratamiento antimicrobiano y la remisión de las lesiones [7]. 

Cerca del 40% de los perros atópicos presentan infecciones cutáneas recurrentes por levaduras de la especie Malassezia pachydermatis, lo que suele generar un fuerte olor en la piel, un aspecto grasiento y la presencia de costras, descamación y paroniquia con coloración marrón en las uñas (Figura 3). También se puede desarrollar una reacción de hipersensibilidad tipo I frente a Malassezia, con la consecuente aparición de prurito intenso [8]. Por tanto, las infecciones cutáneas secundarias causadas por bacterias y levaduras siempre deben controlarse, lo que puede conseguirse mediante la aplicación regular de tratamientos tópicos (champús, espumas, sprays, toallitas y geles). Se ha demostrado que el champú con clorhexidina al 3% es clínicamente tan efectivo frente a bacterias y levaduras como la combinación de una solución de clorhexidina al 2% y miconazol [9]. Los lavados dos veces a la semana suelen ser eficaces, pero si la infección es grave, el tratamiento tópico debe aplicarse al principio con mayor frecuencia. La autora recomienda el lavado diario durante una semana, pasando después a días alternos durante la siguiente semana y finalmente a dos lavados semanales. También parecen ser igualmente eficaces los protocolos en los que se incluye la aplicación de una espuma, gel o spray en las lesiones, dos veces a la semana, además de un baño semanal con champú. 

Los antibióticos sistémicos solo se deben utilizar en principio cuando la pioderma sea profunda (p.ej., furunculosis (Figura 4), pioderma muy generalizada o cuando el propietario no pueda administrar el tratamiento tópico). La elección del antibiótico se puede basar en el cultivo y el antibiograma o en los principios básicos de la antibioterapia; entre las posibles opciones se incluyen la clindamicina (10 mg/kg cada 12 h), las cefalosporinas (cefalexina 10-30 mg/kg cada 8-12 h), o la amoxicilina- ácido clavulánico (12,5 mg/kg cada 12 h). El tratamiento siempre debe continuarse hasta observar la resolución tanto de los signos clínicos como de los hallazgos citológicos de pioderma. Se debe evitar el uso recurrente de antibióticos debido al riesgo de resistencias bacterianas. Del mismo modo, el tratamiento de las levaduras con ketoconazol por vía oral (10 mg/kg cada 24 h o 5 mg/kg cada 12 h) o con itraconazol (5 mg/kg cada 24 h) solo se debe utilizar en casos muy graves, puesto que las levaduras pueden (en raras ocasiones) volverse resistentes a derivados azólicos [10]. Además, hay que tener en cuenta que se pueden producir muchas interacciones medicamentosas, especialmente con el ketoconazol.

 

Controlar la inflamación cutánea y el prurito 

Entre los posibles tratamientos sintomáticos con buen nivel de evidencia en cuanto a la reducción del prurito y de la dermatitis en la DAC se encuentran los glucocorticoesteroides, la ciclosporina, el oclacitinib y el lokivetmab, que se tratarán detalladamente más adelante. Es importante señalar la importancia del tratamiento preventivo frente a las pulgas para reducir el umbral del picor en todos los casos. No hay evidencias concluyentes sobre la eficacia de los antihistamínicos orales tipo 1 para el tratamiento de las lesiones activas o crónicas de la DAC [11], pero en caso de necesitarse, las mejores opciones son la cetirizina (0,5-1,0 mg/kg cada 24 h) y la hidroxicina (2 mg/kg cada 12 h) [12].

Glucocorticoesteroides

Los glucocorticosteroides (GC) actúan interfiriendo con múltiples factores de transcripción ubicuos, provocando la inhibición de genes que codifican citoquinas, receptores de citoquinas, moléculas de adhesión, enzimas proinflamatorias y proteínas quimiotácticas, de modo que inactivan muchas células inflamatorias y reducen el picor. Además, al ser de acción rápida, pueden utilizarse tanto para inducir la remisión de signos agudos como para mantener el control de la DAC a largo plazo. Sin embargo, como afectan a diferentes mecanismos celulares, si se utilizan a largo plazo por vía sistémica, los efectos secundarios son frecuentes, incluyendo la poliuria, la polidipsia, la polifagia, la atrofia muscular y cutánea, la susceptibilidad frente a infecciones bacterianas y fúngicas, la demodicosis y el hiperadrenocorticismo iatrogénico (Figura 5). Por tanto, no se deben utilizar por vía parenteral a largo plazo, aunque los glucocorticoides de acción rápida están recomendados cuando los signos clínicos son graves. La prednisolona oral (0,5-1 mg/kg cada 24 h) o la metilprednisolona (0,4-0,8 mg/kg cada 24 h) se deben administrar durante 5 a 14 días, dependiendo de la respuesta al tratamiento. Repartir la dosis diaria en dos tomas al día puede disminuir la polidipsia y la poliuria en algunos individuos. La dosis se debe reducir progresivamente y administrarse a días alternos a medida que mejoren los signos clínicos. 

La vía de administración más recomendable de los GC es la vía tópica, ya sea en forma de pomada, spray o loción. Tanto el acetónido de triamcinolona como el aceponato de hidrocortisona en spray han demostrado una elevada eficacia en el control de las lesiones localizadas [13]; para inducir la remisión se deben aplicar diariamente durante dos semanas y después se continúan aplicando individualmente en cada lesión con una frecuencia de hasta dos veces por semana. El aceponato de hidrocortisona podría inducir una leve degradación de la dermis mediante la inhibición de los propéptidos del colágeno I y III, pero en un estudio se demostró que no se produjo una atrofia cutánea visible durante la aplicación tópica intermitente (dos veces a la semana) a largo plazo en casos de DAC [14] . Los productos desarrollados para medicina humana, como las pomadas con betametasona o furoato de mometasona también ha demostrado ser eficaces en veterinaria. La finalidad del tratamiento de mantenimiento con GC tópicos es reducir activamente el riesgo de brotes y alargar el tiempo de remisión y no solo tratar las lesiones cuando clínicamente sean visibles [14] . 

 

Oclacitinib

El oclacitinib es un inhibidor de la Janus quinasa (JAK). Las JAK son tirosina quinasas no receptoras que se activan por varios receptores de citoquinas. En los mamíferos, existen cuatro familias de JAK (JAK1, JAK2, JAK3 y tirosina quinasa 2) que regulan la expresión de múltiples genes inflamatorios. Al inhibir selectivamente las citoquinas dependientes de las JAK1- (y en grado mínimo de las JAK2-), el oclacitinib puede reducir los efectos de las citoquinas proinflamatorias y proalergénicas y, por tanto, se considera que tiene un espectro de acción semi-amplio en la DAC.

El oclacitinib tiene un efecto rápido frente al picor, por lo que es muy útil para el tratamiento de los brotes agudos de prurito. Se administra dos veces al día durante 14 días y después se continúa una vez al día (0,4-0,6 mg/kg). La administración dos veces al día es especialmente necesaria en casos de dermatitis crónicas. Se considera que es un fármaco seguro para el tratamiento de la DAC a largo plazo en animales de 12 meses o mayores [15]. En teoría, el oclacitinib puede tener efecto inmunosupresor, a dosis superiores a las recomendadas [16], y en perros susceptibles pueden desarrollarse infecciones oportunistas, papilomas víricos o demodicosis. En estos casos, se debe interrumpir el tratamiento, pero en términos generales, en perros que reciben oclacitinib, no está indicada la evaluación rutinaria del hemograma, de la bioquímica sérica ni del cultivo urinario [17].

 

Ciclosporina y tacrolimus

La ciclosporina A es un inhibidor de la calcineurina con un mecanismo de acción inmunosupresor específico. Al unirse a las inmunofilinas intracelulares inhibe a las citoquinas interleuquinas-2 (IL-2), lo que da lugar a la reducción de la proliferación de células T y de la síntesis de anticuerpos por las células B dependientes de las células T-helper. La ciclosporina también tiene un espectro de acción amplio y se debe administrar a dosis de 5 mg/kg cada 24 h. Sin embargo, tiene un inicio de acción lento; pueden ser necesarias 4-8 semanas para empezar a observar una remisión de los signos clínicos de prurito y dermatitis, por lo que solo puede utilizarse como tratamiento de mantenimiento en la DAC. La combinación con otros fármacos de acción más rápida durante la fase inicial del tratamiento es segura y eficaz. Durante las primeras tres semanas del tratamiento con ciclosporina se puede administrar prednisolona a razón de 1 mg/kg cada 24 h durante la primera semana y después, a días alternos durante las dos semanas siguientes [18]. Igualmente es bien tolerada administrada con oclacitinib (0,4-0,6 mg/kg cada 12 h) durante 14 días y después una vez al día durante siete días [17]. Una vez lograda la remisión del perro atópico, la dosis de ciclosporina se debe reducir gradualmente (disminuyendo en torno a 1 mg/kg cada dos semanas) o administrarse a días alternos hasta encontrar la dosis mínima eficaz. En el 30% de los pacientes se producen efectos secundarios autolimitantes (p. ej., vómitos y diarrea), principalmente durante la primera semana, por lo que la autora suele utilizar una dosis inicial inferior (p. ej.,1,5 mg/kg cada 24 h durante 3 días y después 3 mg/kg cada 24 h durante otros 3 días), especialmente en perros con sensibilidad gastrointestinal. La administración junto con el alimento también puede ayudar a reducir las molestias digestivas. Otros efectos secundarios menos frecuentes, que pueden ser dosis-dependientes, incluyen la hiperplasia gingival, el crecimiento excesivo del pelo (Figura 6), la predisposición a infecciones oportunistas (fúngicas), las lesiones verrucosas hiperplásicas y la dermatitis liquenoide psoriasiforme. Sin embargo, estos efectos secundarios suelen desaparecer al interrumpir el tratamiento. 

Se ha descubierto que el tacrolimus, otro inhibidor de la calcineurina, reduce la gravedad de las lesiones cuando se aplica por vía tópica durante varias semanas [19]. Aunque el tacrolimus puede irritar la piel durante los primeros días de tratamiento, parece que los perros toleran bien la aplicación dos veces al día de un producto al 0,1%.

 

Lokivetmab

El lokivetmab es un anticuerpo monoclonal anti-interleuquina-31 canina de reducido espectro de acción que constituye el tratamiento atópico sintomático más específico y con menos efectos secundarios. Es capaz de neutralizar la IL-31 canina, que es una citoquina implicada en el desarrollo del prurito. Su mecanismo de acción es diferente al del oclacitinib, uniéndose a la IL-31 antes de que ésta se una a su receptor y evitando así su principal efecto pruriginoso. El lokivetmab se puede administrar por vía subcutánea una vez al mes a dosis de 1-2 mg/kg (dependiendo de la autorización de cada país), aunque algunos perros solo responden bien a la dosis más alta, obteniéndose la remisión durante 4 a 8 semanas. Tiene una vida media muy larga y se puede utilizar con seguridad junto con otros fármacos del tratamiento sintomático de la DAC. Se ha demostrado que su eficacia para reducir la puntuación, tanto de prurito (Escala Análoga Visual del Prurito (PVAS)) como de las lesiones de la piel (Índice de Gravedad y Extensión de la Dermatitis Atópica Canina (CADESI)) no es inferior a la de la ciclosporina de amplio espectro tras un tratamiento de 28 días. Aunque se ha demostrado una respuesta inicial rápida (reduciendo la PVAS en más del 50% en el 77% de los perros atópicos), la efectividad tras nueve meses de tratamiento es del 59% [20]. Según la experiencia de la autora este fármaco tiene pocos o ningún efecto secundario y es una opción excelente para el tratamiento de perros con picor leve a moderado, y cuando la respuesta al oclacitinib es insuficiente se puede obtener una buena respuesta al lokivetmab. Sin embargo, es menos eficaz para el tratamiento de lesiones graves (crónicas) y aunque se considera un producto de acción rápida y seguro para la DAC, su elevado coste puede hacer que su uso como tratamiento de mantenimiento se vea limitado por parte de muchos propietarios.

 

Inmunoterapia alergeno específica

La inmunoterapia alergeno específica (ITAE), también conocida como desensibilización o hiposensibilización, es el único tratamiento modificador de la enfermedad capaz de neutralizar un sistema inmune hipersensible a alergenos ambientales mediante la inducción de tolerancia. La ITAE se puede definir como "la administración de cantidades gradualmente crecientes de un extracto de alergeno a un individuo alérgico para mejorar los signos asociados a la posterior exposición al alergeno causante". El mecanismo de acción incluye la inducción de células T reguladoras específicas de alergenos y de citoquinas IL-10, la inducción de niveles de IgG4 específicos de alergenos y la reducción tanto del cociente citoquinas Th2 / Th1 como de los niveles de IgE específicos de alergenos [21] .

Desde principios de 1980 la inmunoterapia subcutánea (SCIT) ha sido la base de la ITAE. Existen dos tipos de preparaciones para perros (una solución acuosa y otra basada en aluminio) y si se siguen los protocolos adecuados, los efectos secundarios sistémicos son raros. Muchas veces es necesario ajustar los protocolos para mejorar la eficacia del tratamiento según las necesidades individuales del paciente o durante determinados periodos de tiempo (p. ej., por variación estacional). Por ejemplo, si el paciente presenta brotes una semana antes de recibir una nueva dosis, el intervalo entre una inyección y otra se debe acortar, o si el paciente reacciona después de cada inyección con más picor, puede ser necesario reducir la dosis.

En estudios previos con perros atópicos se ha estimado una tasa de éxito general de la ITAE del 50-70% tras 9-12 meses de tratamiento [22]. Se ha intentado aumentar la eficacia y disminuir el tiempo de inicio de efectividad clínica utilizando un protocolo “rush”o rápido, y los estudios en perros atópicos demuestran que este es un método seguro y eficaz [23]. Sin embargo, la autora actualmente no recomienda este tipo de protocolo, a no ser que se realice con la supervisión de un especialista en dermatología. 

Una alternativa a la SCIT es la inmunoterapia sublingual (SLIT), en la que la administración de la dosis específica de alergeno se realiza por vía oral (sublingual) una o dos veces al día. Con este tipo de inmunoterapia es esencial la colaboración del propietario ya que el perro no debe comer ni beber nada durante los 10 minutos previos y posteriores a la administración. En los pocos estudios abiertos y no controlados que se han realizado no existen evidencias claras de que la eficacia de la SLIT sea superior a la SCIT [24].

Es interesante mencionar la administración intralinfática (ILIT) recientemente descrita, en la que los estudios indican una mejoría más rápida de los signos clínicos y posiblemente, una eficacia más duradera a lo largo del tiempo [25]. 

Independientemente del modo de administración de la ITAE, el tratamiento sintomático es necesario temporalmente para controlar la inflamación cutánea y el prurito y mantener una buena calidad de vida hasta determinar que la inmunoterapia es eficaz. La ITAE es un tratamiento a la medida de cada paciente, por lo que se deben ajustar la dosis y los intervalos, así como el control de los brotes para lograr los mejores resultados posibles.

 

Conclusión

El perro atópico necesita un tratamiento multimodal a largo plazo para mantener una buena calidad de vida. Para obtener los mejores resultados posibles es necesario formar, explicar claramente y apoyar al propietario. El agravamiento del prurito y de la dermatitis por infecciones cutáneas secundarias se debe controlar mediante el tratamiento tópico, teniendo en cuenta el objetivo de restaurar la barrera cutánea. En términos generales, cuanto más amplio sea el espectro de un fármaco, mayores son los efectos secundarios posibles, y las combinaciones de fármacos como glucocorticoesteroides, ciclosporina y oclacitinib deberían utilizarse con moderación dado el riesgo de incrementar la inmunosupresión cuando se administran a largo plazo. La inmunoterapia alergeno específica es el único tratamiento modificador de la enfermedad para la dermatitis atópica canina y debe diseñarse a medida de cada paciente.