Comment j’utilise… La protéine C-réactive en pratique quotidienne

Introduction

La protéine C-réactive (CRP) est une protéine de la phase aiguë (PPA), un terme qui s’applique aux protéines dont la concentration évolue en réponse à une inflammation ou à une stimulation du système immunitaire, quelle qu’en soit la cause. La CRP est rapidement libérée, et sa concentration augmente significativement quelques heures seulement après le stimulus inflammatoire (4 heures après une intervention chirurgicale par exemple). La concentration maximale est atteinte en 24 heures environ. Cette réaction fait partie de la réponse immunitaire innée, ce qui signifie qu’elle est rapide et non spécifique, et qu’elle peut être déclenchée par n’importe quel processus pathologique [1]. Après plus de 20 ans d’expérience et de dosage de la CRP dans notre laboratoire pour des praticiens, nous avons constaté que ceux qui dosent régulièrement la CRP la considèrent comme l’un des plus importants biomarqueurs de l’inflammation. Le dosage de la CRP peut être inclus dans les profils analytiques de routine, s’inscrire dans les bilans réguliers, les procédures diagnostiques, le suivi des traitements… Il aide aussi à prévoir le déclenchement d’une maladie inflammatoire. Cette synthèse en sept points fournit des informations actualisées et des exemples pratiques à propos de la façon d’utiliser la CRP en clinique. Elle respecte le consensus initial établi il y a quelques années sur l’utilisation de la CRP chez les animaux de compagnie[1].

Toujours utiliser un test validé 

Quelle que soit le test utilisé pour évaluer la CRP à la clinique, il doit être validé pour garantir la fiabilité des résultats. Différents fabricants proposent actuellement des tests internes certifiés (« benchtop ») spécifiques aux chiens et les grands laboratoires de pathologie clinique en fournissent également. Si certains tests humains ne sont pas adaptés aux chiens, d’autres sont valables et permettent de mesurer la CRP de manière économique [2]. Il est cependant toujours préférable que le test soit standardisé (basé sur l’utilisation de protéines purifiées ou de pools de sérum en phase aiguë) et que les échantillons témoins soient d’origine canine. 

La CRP peut être mesurée à partir de sérum ou de plasma prélevé sur un tube EDTA ou hépariné. Comme la protéine est relativement stable, les prélèvements peuvent être réfrigérés pendant plusieurs jours ou congelés pour être conservés plus longtemps. Selon la méthode utilisée, l’hémolyse, la lipémie et la bilirubinémie peuvent influencer les valeurs de CRP obtenues, et il est important de connaître ces effets. Dans notre laboratoire, le seuil de référence pour la CRP chez les chiens sains est inférieur à 12 mg/L. Bien que ce seuil puisse varier d’un laboratoire à l’autre, il ne dépasse généralement pas 20 mg/L. Les fourchettes de référence ne paraissent pas varier selon l’âge ou le sexe mais, chez les chiennes gestantes, la CRP augmente 21 jours après la fécondation, ce qui coïncide avec l’implantation de l’embryon.

D’autres PPA peuvent être utilisés avec la CRP  

La possibilité de doser la CRP en même temps que d’autres PPA sera envisagée plus loin, mais les différentes PPA seront décrites ici. Celles dont la concentration augmente après un stimulus inflammatoire sont appelées des PPA POSITIVES tandis que celles dont le taux chute après un tel stimulus sont appelées des PPA NÉGATIVES (Figure 1).

Les PPA positives sont classées en deux groupes : les PPA majeures et les PPA modérées. Chez le chien, les PPA majeures sont la CRP et la sérum amyloïde A (SAA). Alors que ces protéines sont présentes en faible quantité chez les animaux sains, leur concentration peut être multipliée par 10 à 100 en présence d’un stimulus. Les PPA modérées sont l’haptoglobine (Hp), la ferritine et le fibrinogène. Leurs concentrations augmentent de 2 à 10 fois après stimulation. La concentration des PPA majeures augmente puis baisse rapidement, généralement en quelques heures, tandis que celle des PPA modérées met plus de temps à augmenter et à revenir à un niveau normal.

L’albumine et la paraoxonase-1 (PON-1) sont des exemples de PPA négatives. La concentration sérique d’albumine diminue lors d’inflammation. Cela peut s’expliquer par le fait que l’albumine est la protéine la plus abondante dans le sérum et que sa diminution pourrait favoriser la synthèse d’autres protéines liées à l’inflammation. La PON-1 a une fonction antioxydante : le stress oxydatif associé au processus inflammatoire est probablement responsable d’une consommation accrue de cette protéine.

La CRP en cas d’infection et d’inflammation 

La principale raison de doser la CRP est de confirmer ou d’infirmer un processus inflammatoire ou infectieux. Bien qu’une l’inflammation soit généralement détectée par le comptage des globules blancs (GB), la CRP devrait idéalement aussi être mesurée et interprétée. Par rapport aux GB, la CRP présente en effet plusieurs avantages pour détecter et évaluer la gravité de l’inflammation, notamment sa meilleure sensibilité. Une plus grande sensibilité de la CRP a, par exemple, été observée dans des cas de babésiose (Figure 2) [3] u lors de diverses procédures chirurgicales [4], cela étant particulièrement intéressant en cas de diminution de l’activité de la moelle osseuse. De plus, la grande stabilité de la CRP permet de conserver les échantillons à long terme, ce qui n’est pas possible avec les GB.

Si un taux élevé de CRP est très utile pour détecter une inflammation chez un chien, une CRP incluse dans l’intervalle de référence a également une signification clinique intéressante car elle suggère l’absence de processus inflammatoire ou infectieux aigu. En plus de détecter ou d’exclure une inflammation, le Tableau 1 montre que la CRP peut également fournir d’autres informations utiles au clinicien.

Tableau 1. Quelles informations la CRP peut-elle fournir en plus de détecter une inflammation ?

La CRP peut aider à identifier l’étiologie

En raison de sa nature non spécifique, la CRP ne permet pas d’identifier la cause de l’inflammation, mais l’ampleur de son augmentation peut aider à réduire l’éventail des causes possibles et guider la démarche diagnostique (Tableau 2 ; Figure 3). Le Tableau 3 présente les diverses applications pratiques. Il est également important de savoir que, comme le montrent les exemples suivants, la CRP peut aider de manière significative à mieux cerner la cause possible d’un problème :

• Affection nasale: de légères augmentations des valeurs de la CRP sont observées lors d’aspergillose, de rhinite non spécifique ou de tumeur [17]. Cependant, lorsque des signes d’affection nasale (Figure 4) s’accompagnent d’une élévation marquée du taux de CRP chez un chien, cela peut indiquer un problème inflammatoire sous-jacent, significatif sur le plan clinique.
• Affection gastro-intestinale (GI) : la CRP peut ne pas augmenter de manière nette si les chiens présentent des affection GI chroniques telles qu’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI), une infestation parasitaire, une diarrhée liée à l’alimentation ou aux antibiotiques, une tumeur gastro-intestinale ou des troubles présumés de la motilité [9]. De même, la malabsorption intestinale due à une insuffisance pancréatique exocrine, une entéropathie sensible au blé ou une prolifération de bactéries anaérobies ne font pas augmenter la CRP chez les chiens [18]. Par conséquent, si l’une de ces affections est associée à une augmentation notable de la CRP, la présence d’une complication inflammatoire systémique peut être suspectée.

Tableau 2. Interprétation clinique de l’amplitude de l’élévation de la CRP sérique chez le chien (d’après [11]).

Tableau 3. Intérêt potentiel de la CRP pour orienter le diagnostic et limiter le diagnostic différentiel.

Ces exemples illustrent le cas où la mesure de la CRP est réalisée seule, mais elle peut aussi être associée au dosage d’autres PPA pour identifier la cause de certaines affections. D’autres exemples sont présentés plus loin.

La CRP aide à surveiller la réponse au traitement 

Lorsque la valeur de la CRP revient à un niveau normal chez un chien présentant une maladie infectieuse ou inflammatoire, cela montre que la réponse au traitement est bonne et que le pronostic est favorable. Cela a été démontré dans des maladies inflammatoires telles que la pancréatite aiguë, où la CRP s’avère utile pour surveiller l’évolution clinique et la réponse au traitement [19]. Lors de polyarthrite à médiation immunitaire, il est prouvé que la CRP reflète mieux l’évolution de l’inflammation après traitement que les GB. Elle permet notamment d’identifier les périodes de rechute et de rémission de la maladie [20] et des exemples d’interprétation figurent ci-dessous :

• Réponse positive → diminution de la CRP: si le taux initial de CRP du chien est élevé, un retour dans l’intervalle de référence accompagné d’une amélioration clinique indique que le traitement peut être arrêté. Ce marqueur peut ainsi permettre d’abréger certains traitements antibiotiques. Par exemple, dans une étude portant sur des chiens atteints de pneumonie bactérienne, la durée de l’antibiothérapie a été considérablement réduite lorsque la normalisation de la CRP sérique a été prise en compte pour optimiser le traitement [21]. Dans cette étude, l’antibiothérapie a été interrompue 5 à 7 jours après le retour à la normale de la CRP sérique, alors que l’approche conventionnelle recommandait de traiter pendant 1 à 2 semaines après la résolution de la densité alvéolaire sur les radiographies thoraciques. Cette réduction de la durée du traitement n’a pas été associée avec une hausse du nombre de rechutes.
  
   
• Réponse négative → peu ou pas de diminution de la CRP : l’absence de diminution de la CRP après traitement indique que le diagnostic ou la thérapie sont inadéquats et que l’état de l’animal doit être réévalué attentivement. Cela pourrait être considéré comme un signal d’alerte. Par exemple, au moment où les points de suture faits pendant une intervention chirurgicale sont retirés, le taux de CRP est normalement bas [4]. S’il a au contraire tendance à augmenter en postopératoire, cela peut indiquer la présence de complications, telles qu’une infection au site d’incision qui peut par exemple apparaître après le traitement chirurgical du pyomètre.

La CRP peut prédire la présence d’une maladie inflammatoire/infectieuse

La sensibilité élevée de la CRP et sa réponse rapide après un stimulus permettent de détecter une inflammation subclinique ; la synthèse des PPA a en effet lieu avant l’apparition des signes cliniques. Le dosage de ces protéines peut donc s’inscrire dans le bilan des visites médicales préventives. Une augmentation des PPA chez un chien apparemment en bonne santé fera suspecter la présence d’une maladie subclinique ou prédire le développement de signes cliniques à court terme. Dans une étude sur des chiens infectés par Babesia gibsoni, des concentrations élevées de CRP ont par exemple été signalées, en l’absence de signes cliniques évidents ou de parasitémie [22]. De même, des valeurs élevées de CRP sont observées chez des chiens infectés par Leishmania infantum mais asymptomatiques. Il est cependant probable que des signes cliniques se développent ultérieurement chez ces chiens [23].

L’avenir : les profils de PPA

Les divergences de comportement entre les PPA majeures et modérées peuvent fournir des informations cliniques utiles. Si possible, il est donc recommandé de choisir un profil analytique qui inclue au moins une PPA majeure et une PPA modérée. Le terme « divergence » s’applique aux situations dans lesquelles les PPA des deux groupes n’évoluent pas comme prévu en présence d’un stimulus inflammatoire. Voici quelques exemples caractéristiques :

• ↑ Hp et ↔ CRP (augmentation de la concentration de Hp alors que la valeur de la CRP reste dans l’intervalle de référence). Dans un contexte inflammatoire, la CRP augmente normalement plus que la Hp et la détection de ce profil chez un chien sans commémoratifs de corticothérapie pourrait indiquer une production accrue de stéroïdes endogènes. Les glucocorticoïdes stimulent en effet la synthèse de l’haptoglobine et font baisser la CRP  [24], ; ce profil pourrait donc évoquer un état d’hyperadrénocorticisme. Si cette maladie a été diagnostiquée chez le chien et que la CRP augmente, cela indique la présence d’un facteur inflammatoire sévère, capable de s’opposer à l’effet inhibiteur des corticostéroïdes endogènes. Il est alors nécessaire de rechercher des complications inflammatoires potentielles telles qu’une septicémie sévère, une infection urinaire, une pyodermite profonde, une mammite grave ou une anémie hémolytique à médiation immunitaire [24].
• ↔ Hp et ↑ CRP (niveau stable ou diminué de Hp, accompagné d’une augmentation du niveau de CRP). Ce profil peut orienter vers une hémolyse ou une hémorragie interne entraînant une hémolyse. La Hp se fixe en effet à l’hémoglobine libérée par les érythrocytes endommagés pour faciliter sa dégradation et prévenir le stress oxydatif dû à l’hémoglobine. Par conséquent, une hémolyse consomme beaucoup de Hp. Par exemple, chez les chiens naturellement infectés par B. canis, la concentration de CRP augmente (valeur moyenne de 170 mg/L) tandis que la concentration de Hp reste dans l’intervalle de référence (valeur moyenne de 2,7 g/L). Les valeurs de l’haptoglobine pourraient ainsi refléter les effets mixtes de l’inflammation (associée à une augmentation modérée) et de l’hémolyse (qui réduit la concentration en haptoglobine) [3].
• ↑ CRP et ↔ Ferritine (augmentation de la CRP et niveau normal de ferritine). En cas de pyomètre canin, la CRP sérique s’élève significativement, ce qui indique un état inflammatoire grave. Bien qu’appartenant au groupe des PPA positives modérées, la ferritine sérique n’augmente cependant pas significativement. Cette divergence dans la dynamique des PPA pourrait être un moyen utile de détection des cas de cette maladie[25].

Conclusion

La CRP est un outil diagnostique précieux en pratique canine quotidienne. Cet excellent test peut être utile lors de situation pathologique, mais aussi lors des bilans de santé de routine. Les informations présentées dans cet article devraient aider les praticiens ayant déjà recours à la CRP à optimiser son utilisation, et encourager ceux qui ne connaissent pas la CRP à envisager ses applications [1].