Iperadrenocorticismo canino

Introduzione

L’iperadrenocorticismo canino è una condizione relativamente comune che può essere spontanea o iatrogena. Le eziologie spontanee includono l’ipersecrezione di glucocorticoidi endogeni, causata da un tumore surrenalico funzionale, o l’ipersecrezione di ACTH (corticotropina) o di sostanze corticotropina-simili, dovuta a un tumore ipofisario funzionale idiopatico; la somministrazione di glucocorticoidi esogeni può determinare una malattia iatrogena. Circa l′85% dei cani con ipercortisolismo spontaneo ha un iperadrenocorticismo ipofisario, che deriva dall'eccessiva secrezione di ACTH derivante da un micro o un macroadenoma della ghiandola ipofisaria [1]. Circa il 90% di tutti i tumori ipofisari è funzionale, con ipersecrezione di corticotropina e conseguente iperplasia surrenalica bilaterale.

L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene

La corteccia surrenalica comprende tre regioni anatomiche distinte: la zona glomerulare, la zona fascicolata e la zona reticolare. I glucocorticoidi prodotti nella zona fascicolata sono sotto il controllo dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). L’ACTH (o corticotropina od ormone adrenocorticotropo) è secreto dall’adenoipofisi, con la funzione primaria di stimolare la corteccia surrenalica. La secrezione avviene a intermittenza ed è stimolata dallo stress, ma è controllata normalmente dal feedback negativo dei livelli sierici di glucocorticoidi. L’ACTH, a sua volta, è controllato dalla liberazione del suo ormone di rilascio (CRH) secreto dall’ipotalamo, anch'esso a intermittenza [2][3]. La secrezione di CRH è inibita dai glucocorticoidi e stimolata dalla serotonina e dall’epinefrina.

Segnalamento, anamnesi e segni clinici

L’iperadrenocorticismo colpisce generalmente cani di mezza età o anziani, di taglia piccola, senza un sesso prevalente. Sebbene qualsiasi razza possa sviluppare la malattia, sembrano essere a maggior rischio il Barbone, il Bassotto e i Terrier. I segni clinici sono generalmente lenti a svilupparsi e progredire, e molti proprietari scambiano i primi stadi della malattia per il normale processo d'invecchiamento del cane. Varie alterazioni cutanee, come mostrato in Tabella 1, sono spesso significative.

 

 

Queste includono la classica alopecia bilaterale e simmetrica generalizzata del tronco (Figura 1), spesso accompagnata da iperpigmentazione (Figura 2). Si osservano spesso anche assottigliamento della cute (Figura 3) e calcinosi cutanea (Figura 4), mentre l’immunosoppressione può contribuire a forme croniche di dermatite e foruncolosi (Figura 5). Come indicato nella Tabella 2, si osservano spesso anche altri segni sistemici (4). È importante chiedere al proprietario se ci sia stata una recente somministrazione di corticosteroidi (topici, orali e iniettabili) per escludere il Cushing iatrogeno, prima di tentare di diagnosticare la forma spontanea della malattia.

 

Profilo sanitario generale

Se si sospetta che un cane sia affetto da iperadrenocorticismo, dopo il segnalamento, la raccolta dell’anamnesi e l'esame obiettivo, è indicato un prelievo di sangue e urina (profili ematologici e biochimici, più esame delle urine con urinocoltura). La Tabella 3 mostra i riscontri di laboratorio di routine nei cani con iperadrenocorticismo.

 

Test diagnostici

La diagnosi presuntiva di iperadrenocorticismo avviene spesso in base a segni clinici, esame obiettivo e riscontri di laboratorio, ma deve essere confermata da un dosaggio ormonale [5][6][7]. Sono disponibili vari test per valutare l’asse HPA.

 

Test di soppressione con desametasone a basse dosi (LDDST).

Molti Medici Veterinari considerano l'LDDST il test diagnostico di scelta per l’iperadrenocorticismo, grazie soprattutto alla sua sensibilità elevata pari al 90-95% nei cani con iperadrenocorticismo ipofisario [8]. Tuttavia, la specificità può essere bassa, e quindi negli animali con sospetta malattia non surrenalica è meglio aspettare che il cane si sia ripreso dalla malattia concomitante, prima di effettuare i test per l’iperadrenocorticismo. Per eseguire il test si somministra desametasone sodio fosfato a 0,01 mg/kg per via endovenosa e si determinano le concentrazioni di cortisolo sierico a tempo 0, 4 e 8. Se il desametasone non riesce a sopprimere adeguatamente le concentrazioni di cortisolo circolante, sia a 4 che a 8 ore (con i livelli che rimangono > 1 µg/dL o > 30 nmol/L), allora si può confermare l’iperadrenocorticismo in un cane con segni clinici compatibili, anche se non determina la causa sottostante. Tuttavia, se c’è una soppressione iniziale dei livelli di cortisolo a T4 (livelli < 1 µg/dL o < 30nmol/L) seguita da un aumento significativo del cortisolo a T8, questo identifica un iperadrenocorticismo ipofisario: circa il 30% dei cani con forma ipofisaria mostra questo "pattern di fuga"  5[6][7][9].

Test di stimolazione con ACTH.

È il metodo di screening migliore per distinguere i cani con iperadrenocorticismo iatrogeno da quelli con forma spontanea. Oltre alla sua esecuzione, pratica e veloce, fornisce informazioni utili per il monitoraggio del trattamento con mitotano o trilostano [5][6][7]. Il metodo d’elezione prevede il prelievo di un campione ematico per valutare il cortisolo sierico basale prima di un’iniezione endovenosa o intramuscolare di ACTH (cosintropina) alla dose di 5 µg/kg, quindi un secondo prelievo per la determinazione del cortisolo sierico un’ora dopo. Cani affetti tendono ad avere una risposta eccessiva alla somministrazione di ACTH, con concentrazioni di cortisolo che salgono a più di 20 µg/dL (> 600 nmol/L). Risultati basali bassi-normali e risposta alla stimolazione con ACTH ridotta o nulla sono considerati diagnostici per l’iperadrenocorticismo iatrogeno. Questo test identifica circa l′85% dei cani con forme ipofisarie [5][6][7][8][10][11], ma non le distingue dal tumore surrenalico in presenza di iperadrenocorticismo. Sono quindi necessarie ulteriori indagini, come ad esempio l'ecografia addominale. È importante notare che cani stressati o con malattia non surrenalica significativa possano presentare livelli di cortisolo abbastanza elevati da dare risultati falsi positivi con questo test. Idealmente, prima di eseguire il test, si dovrebbe verificare che il cane non presenti patologie non surrenaliche o che siano comunque sotto controllo.

 

Rapporto cortisolo urinario:creatinina urinaria. Il rapporto cortisolo urinario:creatinina urinaria (UCCR) è un test di screening non specifico con sensibilità elevata (85-99%) e specificità molto bassa; viene usato per il suo valore predittivo negativo ed è veramente utile solo per escludere l’iperadrenocorticismo.

Una volta confermata la diagnosi di iperadrenocorticismo, è importante determinare se il paziente ha una forma surrenalica o ipofisaria. I test endocrinologici che possono aiutare il Medico Veterinario a differenziare l’eziologia includono il test di soppressione con desametasone ad alto dosaggio e la concentrazione plasmatica di ACTH endogeno. Possono essere particolarmente utili anche tecniche di imaging come radiografia addominale, ecografia addominale o TC/RMN (Tabella 4).

 

 

Test di soppressione con desametasone ad alte dosi (HDDST).

Questo test può essere utilizzato dopo la conferma tramite LDDST per differenziare la forma ipofisaria o surrenalica della malattia; l'HDDST consente di identificare la causa dell’iperadrenocorticismo in circa il 75% dei casi. Il protocollo è identico all'LDDST, ma con il desametasone somministrato alla dose di 0,1 mg/kg e.v. Se i livelli di cortisolo sono soppressi, la forma ipofisaria è confermata.

 

Concentrazione plasmatica di ACTH endogeno.

Le concentrazioni di ACTH endogeno sono normali o alte nei cani con forma ipofisaria (> 40 pg/mL o > 8,8 pmol/L) e basse (< 20 pg/mL o < 4,4 pmol/L) in quelli con tumori surrenalici. Purtroppo, circa il 20% dei cani con iperadrenocorticismo ha risultati non diagnostici (zona grigia) e quindi, per determinare la causa dell’iperadrenocorticismo, occorre ricorrere alla diagnostica per immagini o all'HDDST [4]. Inoltre, questo test non viene utilizzato di routine, poiché la gestione del campione può essere difficile e costosa; prima di procedere, il Medico Veterinario deve discutere con il laboratorio locale i requisiti relativi a prelievo e trattamento del campione.

Gestione

Prima di intraprendere il trattamento, vanno identificati e trattati gli eventuali disturbi concomitanti, come infezioni delle vie urinarie e diabete. Anche se può capitare che non si risolvano completamente finché l’iperadrenocorticismo non è controllato, possono diventare pericolosi per la vita del paziente se ignorati. È anche importante trattare demodicosi o infezioni cutanee secondarie batteriche o da Malassezia, poiché la loro risoluzione migliora la qualità di vita del paziente.

La calcinosi cutanea (Figura 6) si risolve solitamente con la rimozione della causa sottostante, ma sono utili bagni frequenti con shampoo medicati e l'idroterapia. Può essere talvolta raccomandata la rimozione chirurgica di lesioni isolate, se il chirurgo ritiene che la guarigione della ferita abbia successo. La calcinosi cutanea può essere trattata anche con dimetilsulfossido (DMSO) in gel, una o due volte al giorno fino alla risoluzione [13]. È necessario monitorare i livelli sierici di calcio, poiché il suo rilascio dal nidus tissutale più grande può innalzarne i livelli. Più di recente è stato segnalato l’uso della minociclina per trattare la calcinosi cutanea [14]. Nonostante sia un antibiotico, la minociclina chela il calcio e inibisce direttamente gli enzimi collagenolitici, ma è importante tenere presente che la risoluzione non è immediata, e che la cute sembra spesso peggiorare prima di mostrare un miglioramento.

Trilostano

Il trilostano agisce inibendo la steroidogenesi del cortisolo, poiché è un inibitore competitivo del sistema dell'enzima 3-β-idrossisteroide deidrogenasi. La dose di induzione è di 2-5 mg/kg/die PO (solitamente divisa in due) ed è generalmente ben tollerata; gli effetti avversi segnalati includono letargia, appetito ridotto, anoressia e vomito. Il sovradosaggio può causare ipoadrenocorticismo, risolvibile rapidamente dopo la sospensione del farmaco. Il potenziale effetto indesiderato più grave è la necrosi surrenalica acuta e, sebbene i decessi siano rari, il riscontro istopatologico di necrosi corticale subclinica è comune. La causa sottostante della necrosi è incerta e non può essere spiegata direttamente dall'inibizione competitiva della steroidogenesi; può essere dovuta all'ipersecrezione di ACTH che, oltre a provocare ipertrofia delle ghiandole surrenali, può paradossalmente causare necrosi ed emorragia del tessuto.

Mitotano (o,p’-DDD)

Il mitotano causa necrosi selettiva della zona fascicolata e reticolare della corteccia surrenalica, mentre la zona glomerulare (che produce mineralocorticoidi) è relativamente resistente [13]. La dose di induzione (somministrata con l'alimento) è di 12,5-25 mg/kg ogni 12 ore per 7-10 giorni [15]. Gli effetti indesiderati più comuni osservati all'inizio includono i segni di ipoadrenocorticismo, tra cui letargia, vomito, diarrea, anoressia e debolezza [16]. In presenza di tali segni, la terapia deve essere interrotta e vanno somministrati glucocorticoidi. Meno spesso, si possono osservare disorientamento, atassia, pressione della testa contro oggetti ed epatopatia acuta [17].

Per valutare la risposta al trattamento si possono misurare il consumo d'acqua o l’appetito, che in molti casi è il modo più preciso per monitorare la terapia. Si chiede al proprietario di fornire al cane il 75-80% della razione normale, verificando a che punto l'animale non riesce a finire il pasto. Se si utilizza il parametro del consumo d'acqua, il proprietario deve verificare che questo scenda a meno di 60 mL/kg/giorno. Quando, dopo 7-10 giorni di terapia con mitotano, si nota una riduzione nel consumo d'acqua o alimento, è il momento di eseguire un altro test ACTH, per stabilire se la soppressione del cortisolo è adeguata. Se i livelli di cortisolo rientrano nell'intervallo normale, sia prima che dopo la somministrazione di ACTH, la soppressione si ritiene adeguata. In seguito, per mantenere la soppressione della secrezione di cortisolo, si passa al dosaggio di 50 mg/kg/settimana. Nei cani trattati a lungo termine, si deve effettuare una visita e un test di risposta all’ACTH ogni 3-4 mesi, poiché sono spesso necessarie dosi incrementali per una remissione clinica adeguata.

Altre opzioni

Pur avendo effetti minimi sulla produzione di mineralocorticoidi, il ketoconazolo ha un effetto inibitorio reversibile sulla sintesi dei glucocorticoidi, ed è stato usato efficacemente per gestire l’iperadrenocorticismo canino; tuttavia, tra il 33 e il 50% di tutti i cani trattati non risponde adeguatamente. Il dosaggio iniziale raccomandato è di 10 mg/kg ogni 12 ore per 14 giorni; tuttavia, il trattamento può essere iniziato a 5 mg/kg ogni 12 ore per i primi sette giorni, per valutare la tolleranza al farmaco, prima di aumentare la dose a 10 mg/kg. L’efficacia del ciclo iniziale da 14 giorni di trattamento viene accertata mediante test di stimolazione con ACTH.

La selegilina cloridrato è un inibitore irreversibile della monoaminoossidasi (di tipo B) e aumenta i livelli di dopamina, cosa che può inibire a sua volta il rilascio di ACTH da parte dell’ipofisi. Il trattamento viene iniziato alla dose di 1 mg/kg/die, ma aumentato a 2 mg/kg se la risposta è inadeguata dopo due mesi. Tuttavia, solo il 10-15% dei cani mostra un miglioramento dei segni clinici con questo trattamento [3].

La radioterapia dei tumori ipofisari è associata a un tasso di risposta elevato, anche se la maggior parte dei cani richiede una terapia con trilostano o mitotano per diversi mesi dopo la radioterapia, a causa della secrezione residua di ACTH.
L’ipofisectomia è stata eseguita con successo nei cani con forme ipofisarie, ma la chirurgia è tecnicamente difficile e non ampiamente diffusa. Dopo la chirurgia, può essere necessario un supporto tiroideo e con glucocorticoidi, e gli animali possono perdere la capacità di secernere vasopressina, con conseguente diabete insipido.

Conclusione

Il riconoscimento precoce dei segni clinici di iperadrenocorticismo permette solitamente di eseguire i test diagnostici necessari e una terapia appropriata, dopo la conferma della malattia. Si consiglia di controllare i cani a 6-8 settimane dopo l’inizio del trattamento, quando si dovrebbe osservare un netto miglioramento; la risposta più evidente e rapida consiste nella riduzione dell’assunzione di acqua, della produzione di urina e dell’appetito. La risoluzione delle alterazioni della cute e del mantello può richiedere più tempo, a volte diversi mesi, e i segni dermatologici possono peggiorare parecchio prima di mostrare un miglioramento. Si raccomandano controlli ogni 3-6 mesi per il resto della vita dell’animale, poiché possono verificarsi recidive ed episodi di sovradosaggio, ed è indicata la valutazione regolare della riserva surrenalica mediante test di stimolazione con ACTH.