Vasculopatia glomerulare renale e cutanea nel cane

Introduzione

La vasculopatia glomerulare renale e cutanea (CRGV) è una patologia rara potenzialmente letale che può colpire il cane. La conoscenza della malattia, assieme alla sua prevalenza nel Regno Unito, è apparentemente aumentata di molto negli ultimi dieci anni circa (1). La CRGV provoca lesioni ulcerative della cute e delle mucose, ma in alcuni animali può svilupparsi anche una lesione renale acuta (AKI) (Figura 1), con un tasso di mortalità molto alto (90-95%) (2). Sebbene la causa esatta della CRGV sia ancora oggetto di studio, questo articolo offre una panoramica della malattia, della diagnosi e del trattamento.

Cosa c’è in un nome?

La CRGV è spesso indicata con il termine colloquiale di “Alabama rot”. Ciò deriva dai casi accaduti in Alabama, USA, negli anni ‘80 (3,4); questi casi sono stati segnalati esclusivamente nei levrieri, ed erano variamente associati a lesioni cutanee e (in alcuni casi) allo sviluppo di AKI (3-5). L’istopatologia eseguita su questi soggetti ha identificato un processo chiamato microangiopatia trombotica (TMA) (3-5). All’epoca, era stato ipotizzato che la causa potesse essere un’Escherichia coli enterotossigena con sviluppo di sindrome uremica emolitica (una condizione associata alla TMA), dato che i cani colpiti avevano assunto carne di manzo cruda, ma ciò non è stato confermato (4,5). In seguito, nel 2000 è stata segnalata una presentazione simile in un singolo Levriero nel Regno Unito (6) e nel 2002 in un Alano in Germania (7). Sebbene siano stati segnalati casi in Irlanda (8) e in Scozia, non esiste attualmente evidenza di segnalazioni della malattia nell’Europa continentale. Non è noto se la CRGV nel gruppo originale di levrieri sia la stessa malattia della CRGV del Regno Unito o una forma diversa di TMA.

Cos’è una microangiopatia trombotica?

La TMA è una lesione, osservata in un’ampia gamma di malattie, che presenta un pattern di danno endoteliale associato ad attivazione e consumo di piastrine, con conseguente occlusione vascolare, spesso associata a formazione di un trombo microvascolare intraluminale (Figura 2). La trombosi causa ischemia e conseguente lesione dell’organo a valle (ad es. il rene) (9). La CRGV manifesta TMA, ma non c’è una TMA esclusiva della CRGV. 

Spesso, una TMA può essere accompagnata da caratteristiche cliniche di anemia emolitica microangiopatica (e risultanti anomalie come la schistocitosi), trombocitopenia e danno d’organo ischemico (9). Il rene è l’organo più spesso danneggiato, ma nell’uomo possono essere colpiti anche altri apparati, tra cui il sistema nervoso centrale, l’apparato cardiovascolare, quello respiratorio e gastrointestinale (9). È interessante notare che, nell’uomo, non sono rare le forme di TMA limitate unicamente ai reni (9). Nell’uomo sono documentate diverse cause, tra cui anomalie proteiche, disfunzioni del sistema del complemento, reazioni iatrogene e infezioni, con molte patologie che coinvolgono anomalie genetiche (9) (Tabella 1). Le strategie di trattamento sono adattate alla malattia sottostante, ad esempio l’infusione di plasma in corso di porpora trombotica trombocitopenica (TTP) congenita, o l’inibizione del sistema del complemento nella TMA mediata dal complemento (CM-TMA) associata all’uso di eculizumab (9). Alcune di queste terapie mediche hanno costi proibitivi in medicina veterinaria e non sono quindi applicate (10).

 

Tabella 1. Principali cause di microangiopatia trombotica (TMA) nei pazienti umani (elenco non esaustivo).

 

Finora, non è stato dimostrato che la CRGV sia esattamente analoga alla TMA umana. Le lesioni cutanee sono raramente osservate in umana, sebbene siano possibili con la CM-TMA (11). Tuttavia, nella CM-TMA o nella TTP, sono un problema anche la progressione della malattia o una recidiva (12), che non sembra evidente in cani che sopravvivono a CRGV (a prescindere dal fatto che abbiano solo lesioni cutanee o l’AKI). Se non sembra recidivare è più probabilmente associata a un’infezione o a una patologia indotta da tossine (ad es. sindrome uremica emolitica [HUS]). D’altra parte, la HUS dovuta a tossine batteriche, come E. coli produttore di tossina Shiga (STEC), è solitamente preceduta da diarrea (13) e non è generalmente accompagnata da lesioni cutanee. La HUS è stata raramente segnalata in cani senza lesioni cutanee (14). 

Nei cani con CRGV, la TMA sembra colpire principalmente il glomerulo renale (1,2,4). Le lesioni cutanee non sono causa dell’AKI, ma ne condividono la patogenesi: la microangiopatia colpisce la vascolarizzazione cutanea, provocando ischemia e ulcerazione. In alcuni cani, le biopsie cutanee possono mostrare necrosi fibrinoide, ma sono meno utili renale ai fini della diagnosi di quella renale. 

Qual è l’incidenza della CRGV?

Sin dal 2012, nel Regno Unito si sono avuti 326 casi confermati di cani con lesioni cutanee e AKI con evidenza istopatologica di TMA renale (15), ma vi sono anche casi suggestivi che non sono stati sottoposti ad istopatologia. Esiste inoltre una popolazione di cani con lesioni cutanee “tipiche” ma inspiegabili che non sviluppano AKI; inoltre, ci sono state situazioni in cui cani nella stessa famiglia di un cane con TMA confermata istopatologicamente hanno sviluppato lesioni cutanee ma senza mostrare alcuna progressione verso l’AKI (1,2). 

La CRGV sembra essere stagionale, con picco tra novembre e maggio (91%), in particolare tra gennaio e febbraio (2). Tuttavia, sono stati identificati casi durante l’intero anno. Sembra che i casi siano anche associati alle zone boschive, all’aumento delle temperature massime medie in inverno, primavera e autunno, all’aumento delle precipitazioni medie in inverno e primavera, e alla densità decrescente di bovini e ovini (16). Pertanto, il rischio maggiore sarebbe rappresentato dal clima invernale umido nelle zone boschive, a differenza di quello estivo nelle zone di pascolo. Finora, aree come l’Anglia orientale sembrano essere relativamente indenni dal fenomeno (15). Questi riscontri implicano che, probabilmente, l’ambiente svolga un ruolo nell’esordio della malattia, sia fornendo condizioni favorevoli per una causa infettiva, sia consentendo l’esposizione a una tossina. Le indagini sulla flora nei luoghi tipici non hanno individuato un probabile colpevole. Sebbene manchi qualsiasi evidenza ai fini della prevenzione, si consiglia spesso di lavare gli arti inferiori dei cani dopo le passeggiate nel fango della stagione “a rischio”, una precauzione che sembra ragionevole. 

Alcune razze sembrano maggiormente predisposte a sviluppare la CRGV. I cani da caccia e i cani da riporto sono più a rischio di CRGV rispetto ai terrier, mentre non sono stati identificati cani toy nei casi iniziali esaminati (17). In particolare, i più colpiti erano Flat-coated retriever, Manchester terrier, Vizsla ungheresi, Saluki e Whippet (17); ciò potrebbe quindi implicare una sensibilità o una predisposizione allo sviluppo della malattia in alcune razze. 

Come si presenta la CRGV?

In uno studio su 178 casi con conferma istopatologica, è stata segnalata una lesione della cute o della cavità orale apparsa prima dell’AKI nel 98,9% dei casi (2). Le lesioni sono state riscontrate più spesso sugli arti (80,9% alla presentazione; 85,4% in totale) e, in tal caso, apparivano spesso sui cuscinetti plantari, sulle zampe o sulle dita (73,6% delle lesioni della zampa) (Figura 3). Nel 17,6% dei cani, alla presentazione erano colpiti più arti e potevano svilupparsi ulteriori lesioni, anche su più arti (Figura 4). Le lesioni possono essere riscontrate anche nella cavità orale (8,4%) (2) (Figura 5). Il tempo che intercorre tra la rilevazione di una lesione cutanea e l’identificazione dell’AKI ha una mediana di 3 giorni (da 4 giorni prima a 45 giorni dopo lo sviluppo dell’AKI) e inferiori a 13 giorni nel 97,6% dei casi (2). 

Le lesioni cutanee sono state descritte in vari modi, tra cui piodermite, pododermatite, tumefazioni, edema, contusione, escoriazioni, ferite da puntura o ulcere (2). Una lesione classica sarebbe una lesione cutanea a tutto spessore ben delimitata sull’arto inferiore, senza una spiegazione diretta come un trauma. 

I segni sistemici possono essere visibili prima di notare la lesione cutanea e, spesso, durante la malattia i cani sviluppano vomito, AKI (65,5%) e diarrea (26,6%). Prima che si sviluppino le lesioni cutanee, è possibile osservare una zoppia (4,5%). Sono stati descritti segni neurologici nel 18,6% dei casi, tra cui crisi convulsive, atassia, anisocoria, nistagmo orizzontale e anomalie propriocettive. In un report, due cani avevano crisi convulsive come principale disturbo alla presentazione (1,1%) (2). Anche l’AKI stessa può indurre segni neurologici (cioè, a causa dell’encefalopatia uremica), ma l’istopatologia cerebrale ha identificato TMA intra-cerebrale (18). 

Quali anomalie di laboratorio possono essere rilevate?

I dati più preoccupanti sono le alterazioni compatibili con AKI. Sebbene esistano molte definizioni di AKI, è generalmente diagnosticata se vi è un livello di creatinina >140 µmol/L, o un aumento della creatinina di 26,5 µmol/L, entro 48 ore e sullo stesso macchinario (19). La trombocitopenia è comune (83,9%; mediana 49 x 10⁹/L) e nella metà dei casi (51,9%) è presente iperbilirubinemia. Si può inoltre osservare un’anemia non rigenerativa oppure pre-rigenerativa, e l’emogramma può mostrare segni di lesione da frammentazione (34,5%) (2). Il rapporto proteine urinarie/creatinina urinaria (UPC) è spesso molto elevato (mediana 2,93) e raramente aumenta prima della modifica degli altri biomarker (2); è possibile riscontrare glicosuria (29,6%), che implica un danno tubulare (2). 

Come monitorare un cane con lesione cutanea?

È opportuno ricordare che, in generale, esistono numerose diagnosi differenziali per lesioni cutanee, sebbene la combinazione di lesioni cutanee e AKI sia non comune e le diagnosi differenziali siano limitate. Sebbene vadano considerate tutte le diagnosi differenziali per l’AKI, è improbabile che altre cause di AKI causino lesioni cutanee erosive o ulcerative. Il Riquadro 1 elenca possibili cause di particolare rilievo. 

 

Riquadro 1. Diagnosi differenziali suggerite per lesioni cutanee associate ad AKI.

 

Dopo l’identificazione iniziale di una lesione cutanea compatibile, è importante valutare i fattori di rischio della CRGV per una potenziale diagnosi, che guida a sua volta la frequenza del monitoraggio (Figura 6). Nel complesso, è generalmente previsto un periodo di monitoraggio massimo di 13 giorni (2), determinato dal livello di gravità. In ogni caso, è prudente effettuare esame emocromocitometrico completo (CBC) e biochimica al giorno 0, in particolare per valutare le piastrine, la bilirubina totale e la concentrazione di creatinina. Se possibile, può essere utile eseguire anche un dipstick urinario e/o il rapporto UPC per identificare qualsiasi evidenza di danno tubulare/proteinuria. Durante il monitoraggio, si deve evitare l’uso di farmaci nefrotossici e fornire un trattamento sintomatico, come ad esempio analgesici contenenti paracetamolo o antibiotici in caso di infezione della ferita (ad es. scolo purulento/presenza citologica di batteri). 

Successivamente, per la diagnosi di AKI, è possibile monitorare la creatinina sullo stesso analizzatore e, idealmente, una conta piastrinica su striscio manuale ogni 24-48 ore. È opportuno effettuare anche una valutazione soggettiva della minzione, con particolare attenzione all’oliguria. La Figura 7 evidenzia due esempi di scenario. 

 

Figura 7. Due esempi di come monitorare i casi sospetti, a seconda del livello di probabilità di CRGV.

 

Se non si sviluppa azotemia entro 13 giorni ma le lesioni cutanee non migliorano, soprattutto in presenza di lesioni multifocali, andare alla ricerca di altre cause (Riquadro 1), ad esempio attraverso biopsie/coltura. In un caso a “basso” rischio, potrebbe essere utile considerare questa possibilità all’inizio del monitoraggio, in particolare in presenza di lesioni gravi e assenza di alterazioni ematologiche. Si noti che l’assenza di una caratteristica “tipica” alla presentazione non esclude la possibilità di una CRGV unicamente cutanea, né il rischio che l’AKI si sviluppi in uno stadio successivo.

Come si tratta la CRGV?

Il trattamento punta a risolvere l’AKI, con il ripristino di uno stato di normo-idratazione, il mantenimento di una produzione adeguata di urina, la gestione dell’uremia e le complicanze come, ad esempio, l’ipertensione (evitando gli ACE-inibitori). I pazienti richiedono spesso un supporto con sondino per alimentazione (ad es. sondino nasogastrico) e può essere molto utile un catetere urinario permanente per gestire il bilancio idrico e prevenire l’iperidratazione (monitoraggio “entrate e uscite”) (19). 

Prima che si sviluppi l’AKI, non esiste alcuna specifica terapia per prevenire l’esordio della disfunzione renale, ma è sensato un trattamento sintomatico, ad es. evitando la disidratazione e usando antiemetici al bisogno. Potrebbe essere necessaria anche la gestione della ferita, come pure l’analgesia (Figura 8). Inoltre, si devono evitare i medicinali potenzialmente nefrotossici come i FANS. Le lesioni infette possono richiedere antibiotici topici o sistemici.

Attualmente non esiste una chiara indicazione per una terapia farmacologica specifica per la CRGV. La pentossifillina è un farmaco che è stato utilizzato nella vasculite canina e nelle dermatopatie ischemiche (20), ma non esiste alcuna evidenza a supporto del suo utilizzo nella TMA. Ha numerosi effetti, tra cui proprietà antinfiammatorie ed emoreologiche, come la capacità di ridurre la viscosità ematica, utile per i piccoli spazi vascolari (20). È stata considerata anche la terapia corticosteroidea, in dosi da 1-2 mg/kg/die. L’immunosoppressione è utile nei pazienti umani con alcune forme acquisite di TMA (12), soprattutto TTP, TMA associata al trapianto o TMA associata ad autoimmunità. Pertanto, esiste una piccola possibilità che, se la patogenesi della CRGV ha una componente immunomediata (ad es. sviluppo di autoanticorpi diretti contro le proteine del complemento), l’immunomodulazione possa svolgere un ruolo, anche se manca un’evidenza forte. 

Gli antiossidanti, come la N-acetilcisteina, possono ridurre l’incidenza della TMA associata al trapianto nei pazienti umani e potrebbero essere forniti ai cani con CRGV essendo un intervento relativamente sicuro (ad es. S-adenosilmetionina [SAMe]), sebbene manchi anche in questo caso un’evidenza (21). È stato segnalato che la vitamina E (un antiossidante) è utile per la dermatopatia ischemica (20). Si è pensato di ricorrere alla terapia antitrombotica per ridurre il consumo di piastrine, ma l’efficacia è controversa data la frequenza elevata di trombocitopenia nella CRGV, che può essere progressiva. La tromboprofilassi non viene spesso fornita nella TMA umana, tranne che nella TTP in cui viene considerata l’eparina a basso peso molecolare (non appena la conta piastrinica è >50 x 10⁹/L), a causa del rischio aumentato di tromboembolia; ciò suggerisce quindi un possibile utilizzo in un contesto di recupero anziché nella prevenzione delle malattie. La terapia antipiastrinica ha una base di evidenza limitata in questa condizione (12), e il clopidogrel è stato in effetti associato alla TMA iatrogena (22). 

Nei cani con CRGV è stato descritto l’uso della plasmaferesi (TPE); 2 casi su 6 sono sopravvissuti, facendo ipotizzare un beneficio in termini di sopravvivenza (23). Attualmente, si sta testando questa possibilità su un gruppo più ampio per verificare se i benefici persistono. La TPE rimane controversa, poiché solo alcune patologie nei pazienti umani traggono beneficio da questo trattamento (9), e solleva la questione del motivo di tale beneficio. Le possibili teorie includono il ripristino della funzione dell’enzima ADAMTS13, la rimozione degli autoanticorpi diretti contro le proteine del complemento, o la rimozione di una tossina batterica. La TPE potrebbe anche contribuire a gestire temporaneamente alcuni degli effetti dell’uremia. Dato che esiste una certa evidenza di un beneficio in termini di sopravvivenza derivante da questo trattamento, l’autore raccomanda attualmente di considerarlo quando il costo e l’accesso alla tecnologia lo consentiranno.

Purtroppo, la prognosi per i cani che sviluppano AKI e CRGV sembra essere molto riservata, con un tasso di mortalità elevato (2), sebbene l’AKI (qualunque sia la causa) comporti in effetti un tasso di mortalità elevato (19). I cani che sviluppano un’AKI grave in ospedale per qualsiasi motivo hanno una mortalità descritta del 41-66% (24), mentre i tassi di mortalità generali stimati per la CRGV sono del 90-95% (considerando stime grossolane su probabili sopravvissuti) (2). Il tasso di mortalità può essere inferiore nei cani sottoposti a TPE (21). Nonostante la prognosi infausta, con un trattamento adeguato dell’AKI, la sopravvivenza è possibile. Quando sono presenti le sole lesioni cutanee, la prognosi è generalmente buona.

La CRGV è contagiosa? 

Dato che si ipotizza il ruolo di una tossina batterica nella patogenesi della malattia, il contagio è una preoccupazione ragionevole. La diagnosi differenziale più importante dell’AKI è la leptospirosi, un’infezione contagiosa e zoonosica. Non è stata identificata un’infezione virale. Comunque, manca una chiara evidenza del contagio. In uno studio, è stato segnalato che 42 cani con diagnosi di CRGV avevano avuto contatti con almeno un altro cane, per un totale di 60 cani con anamnesi di contatto (2). È stato segnalato che 13 di questi cani con anamnesi di contatto avevano solo lesioni cutanee, mentre si sospettava che quattro avessero l’AKI, due dei cani con anamnesi di contatto erano fratelli di un caso confermato di CRGV e uno aveva sviluppato una lesione cutanea, l’altro aveva la diarrea ma nessuna lesione cutanea. Pertanto, sembra che i cani possano stare a stretto contatto con altri cani senza sviluppare segni di malattia e, spesso, l’anamnesi sembra riflettere piuttosto un’esposizione condivisa a un ambiente simile (ad es. più cani portati a spasso sullo stesso percorso). Tuttavia, le precauzioni standard in materia di biosicurezza restano prudenti. L’autore utilizza spesso protocolli della leptospirosi (isolamento dei pazienti/dispositivi di protezione individuale [DPI]) finché questa opzione non viene esclusa, per poi considerare un livello inferiore ma costante di DPI a seconda del caso (ad es. l’uso di guanti). 

Conclusione

Sono in corso ricerche sulla CRGV, in particolare nel tentativo di identificare un microrganismo causale. L’identificazione definitiva di un microrganismo può indicare una sindrome uremica emolitica, con una tossina batterica che innesca la TMA. Purtroppo, questo potrebbe non fornire molte alternative terapeutiche aggiuntive, poiché i casi deceduti di CRGV avevano spesso ricevuto antibiotici, motivo per cui il problema potrebbe essere una combinazione di tossine ed evoluzione della TMA, non dei soli batteri. La mancata risposta all’uso di antibiotici potrebbe anche indicare la presenza di un microrganismo con resistenza antibiotica elevata. Tuttavia, riconoscere e trattare tempestivamente l’AKI, aumenta la sopravvivenza. I benefici della TPE continuano a essere oggetto di studio, e questo rimane un aspetto terapeutico importante, soprattutto nelle fasi iniziali della malattia. 

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