Ipercalcemia patologica nel cane

Introduzione

Il calcio è il quinto elemento più abbondante nel corpo, ed è presente come catione essenziale nei fluidi corporei e anche immagazzinato negli organelli cellulari. È responsabile di molte funzioni vitali intracellulari ed extracellulari, tra cui la trasmissione neuromuscolare, le reazioni enzimatiche, la coagulazione del sangue, il tono vasomotorio, la secrezione ormonale e il metabolismo osseo. Sebbene questo elemento sia ampiamente distribuito in tutti i tessuti cellulari, le rapide fluttuazioni del calcio intracellulare servono da regolatore primario delle risposte cellulari dopo l’attivazione del recettore di membrana plasmatica, e svolge anche il ruolo di messaggero secondario responsabile della perpetuazione dei segnali esterni nelle cellule per orchestrare le funzioni biologiche di valle [1].

Sebbene il calcio intracellulare sia decisivo per le normali attività cellulari, la misurazione clinica del calcio è limitata dalla sua presenza nei fluidi corporei dove esiste in tre forme diverse: ionizzata, legata alle proteine, e complessata con anioni o acidi organici. Il calcio ionizzato (iCa) è la forma biologicamente attiva che può passare attraverso le membrane plasmatiche grazie a canali ionici permeabili, trasportatori attivi e scambiatori cationici [2], e comprende il 50% del calcio sierico totale. La frazione restante è distribuita all’incirca per il 40% come legata alle proteine e per il 10% come complessata. Data la sua importanza nelle funzioni cellulari, le concentrazioni di iCa devono essere strettamente regolate per garantire le attività fisiologiche corrette di molti sistemi cellulari, tissutali e organici; ciò avviene attraverso l’azione concertata di paratormone (PTH), 1,25-diidrossicolecalciferolo (vitamina D3 attiva, o calcitriolo) e calcitonina [3]. Analogamente alla sua importanza per la segnalazione intracellulare, anche il calcio nel fluido extracellulare regola le funzioni cellulari di molti tessuti ghiandolari ed epiteliali critici, tra cui la ghiandola paratiroide, le cellule C della tiroide, e il rene.

Omeostasi del calcio

I tre principali mediatori, PTH, calcitonina e calcitriolo, sono responsabili del bilanciamento delle concentrazioni di calcio in tutto il corpo attraverso l’esercizio di attività biologiche complementari e/o sinergiche su tre organi bersaglio, cioè i reni, l’intestino tenue e la matrice ossea inorganica (idrossiapatite) [3] (Figura 1).

Il PTH agisce da regolatore principale, governando minuto per minuto le fluttuazioni dei livelli di calcio all’interno dell’organismo. Se i livelli di calcio aumentano, la secrezione di PTH viene sottoregolata, causando perdita netta di calcio attraverso i tubuli distali dei reni, riduzione dell’assorbimento intestinale del calcio e calo del riassorbimento osseo osteoclastico [4]. Al contrario, se i livelli sierici di calcio diminuiscono, le ghiandole paratiroidi secernono PTH che agisce sui tubuli renali distali provocando riassorbimento del calcio ed escrezione di fosforo dal rene. Il PTH contribuisce anche indirettamente all’assorbimento del calcio nell’intestino tenue attraverso la conversione della vitamina D in vitamina D₃ fortemente attiva (calcitriolo) nei tubuli renali prossimali attraverso la sovraregolazione dell’attività dell’1-alfa-idrossilasi [4]. Inoltre, il PTH agisce sul tessuto scheletrico per stimolare la proliferazione delle cellule presenti che formano le ossa (osteoblasti), un effetto precoce che migliora la densità minerale ossea [5]. Tuttavia, la segnalazione cronica del PTH può sovraregolare l’espressione del RANKL (Receptor Activator for Nuclear Factor κB Ligand, ligando del recettore attivatore di NF-κB) degli osteoblasti, che si traduce nell’attivazione e nella sopravvivenza degli osteoclasti, con conseguente aumento delle attività di riassorbimento osseo [6].

Il calcitriolo partecipa alla regolazione del calcio principalmente attraverso una maggiore sintesi delle proteine della calbindina-D, che aumentano l’assorbimento intestinale del calcio alimentare con successivo rilascio nel flusso ematico [7]. Il calcitriolo può anche agire come regolatore a feedback negativo di se stesso convertendosi in 24,25-diidrossicolecalciferolo, che è meno attivo, oltre a regolare negativamente il calcio diminuendo la trascrizione dell’mRNA del PTH. 

La calcitonina non è un fattore principale nella regolazione minuto per minuto del calcio, ma serve come ormone di emergenza per ridurre i livelli sierici in caso di rapido aumento del calcio. La calcitonina viene rilasciata dalle cellule C della ghiandola tiroidea quando stimolate dall’ipercalcemia e dall’ingestione di pasti ricchi di calcio con conseguente secrezione di ormoni enterici (cioè gastrina e colecistochinina), e le sue attività biologiche sono principalmente mediate attraverso l’inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico [8].

Diagnosi differenziale

L’ipercalcemia è stata associata a una varietà di condizioni fisiologiche e patologiche, sia nei cani che nei gatti, e queste possono essere classificate a grandi linee come paratiroidi-dipendenti e paratiroidi-indipendenti. Le cause paratiroidi-dipendenti comprendono l’iperparatiroidismo primario e (raramente) l’iperparatiroidismo nutrizionale o renale secondario. Tutte le altre cause di ipercalcemia sono considerate paratiroidi-indipendenti e comprendono varie malattie come quelle associate al cancro (Figuras 2 e 3), nonché le malattie tossiche, idiopatiche, metaboliche, scheletriche e granulomatose [9]. In studi recenti che hanno valutato grandi numeri di animali da compagnia, le cause patologiche più comuni dell’ipercalcemia ionizzata nei cani sono state neoplasia, iperparatiroidismo primario, e ipoadrenocorticismo; in confronto, le cause più comuni nei gatti sono neoplasia (ad es. carcinoma squamocellulare orale), nefropatia cronica, ipercalcemia idiopatica (secondaria a squilibri dell’apparato di rilevamento del calcio) e (meno spesso) ipervitaminosi D [10],[11],[12],[13],[14]. Nel complesso, la causa più comune negli animali da compagnia è il cancro, con circa il 60% dei cani (e il 30% dei gatti) che hanno ricevuto una diagnosi di ipercalcemia correlata al cancro [11],[12],[13] (Figuras 4 e 5). Esistono vari espedienti mnemonici o acronimi per richiamare i vari quadri clinici associati all’ipercalcemia. Dato che, spesso, questa malattia può prefigurare l’identificazione di condizioni patologiche sottostanti significative, un espediente mnemonico molto appropriato è “GOSH DARN IT” (Maledetta!) (Tabella 1).

Sebbene gli aumenti nei livelli di calcio secondari al cancro siano comuni, possono esserne responsabili molti meccanismi distinti [15],[16]. La prima e più comune causa di ipercalcemia è la produzione di fattori solubili da parte delle cellule tumorali, che provoca un riassorbimento osseo noto come ipercalcemia neoplastica umorale (HHM). Un secondo meccanismo è l’invasione diretta delle cellule tumorali nell’osso, con conseguente osteolisi, spesso osservata nei carcinomi o nelle malignità emopoietiche del midollo osseo come leucemie, linfoma, e mieloma multiplo. Infine, e meno spesso, la produzione della forma attiva della vitamina D da parte delle cellule che esprimono 1-α-idrossilasi migliora l’assorbimento intestinale del calcio.

Tabella 1. GOSH DARN IT – Un utile espediente mnemonico e acronimo per le cause dell’ipercalcemia.

Ipercalcemia neoplastica umorale (HHM)

L’ipercalcemia neoplastica umorale può comportare la secrezione maligna del peptide correlato al paratormone (PTHrp), che è strutturalmente simile al PTH [17], delle citochine come IL-1, IL-6, o del fattore di necrosi tumorale [15]. Questi fattori umorali causano un riassorbimento osteoclastico generalizzato e diffuso, senza lesioni ossee radiografiche visibili. Poiché PTHrp è una proteina secreta, qualsiasi tipo di cellula di natura secretoria che vada incontro a trasformazione maligna può liberare potenzialmente quantità eccessive dell’ormone.

Il linfoma è la causa più comune di HHM, in particolare il linfoma mediastinico; tuttavia, altri tumori responsabili di ipercalcemia nei cani (e gatti) includono adenocarcinoma delle ghiandole apocrine dei sacchi anali (AGASACA), carcinoma della tiroide, mieloma multiplo, tumori ossei multiossei, timoma, carcinoma squamocellulare, carcinoma/adenocarcinoma della ghiandola mammaria, melanoma, tumore polmonare primario, leucemia linfocitica cronica, angiomixoma renale, e tumori della ghiandola paratiroide. Come regola generale, si può osservare ipercalcemia nel 10-35% dei cani con linfoma, ≥25% dei cani con AGASACA, e circa il 20% dei cani con mieloma multiplo.

Segni clinici

Data l’ampia gamma di funzioni fisiologiche degli ioni calcio, sia l’ipercalcemia che l’ipocalcemia causano effetti multisistemici [10],[11]. L’aumento della concentrazione sierica di calcio riduce la funzione cellulare poiché altera la permeabilità della membrana cellulare e le sue attività di pompaggio. Un aumento dell’iCa intracellulare può alterare la funzione cellulare e ridurre la produzione di energia, cosa che può provocare morte cellulare, e mineralizzazione distrofica e/o metastatica. Sebbene molti tessuti possano essere colpiti dall’ipercalcemia, gli effetti sul sistema nervoso centrale, sul tratto gastrointestinale, sul cuore e sui reni hanno la massima importanza clinica. A prescindere dalla causa scatenante, la compromissione della funzione renale è una caratteristica clinica significativa dell’ipercalcemia, soprattutto nel contesto della neoplasia [18]. I segni clinici associati all’ipercalcemia possono essere aspecifici, di natura insidiosa e gravità variabile, ma i segni comuni potrebbero includere poliuria primaria con polidipsia compensatoria (PU/PD), anoressia, letargia, debolezza, vomito, depressione, contrazioni muscolari, aritmie cardiache e crisi convulsive [9]. Questo quadro è paragonabile all’ipercalcemia nei gatti, dove i segni gastrointestinali, in particolare anoressia e vomito, sono tra i segni più frequenti [19].

Approccio diagnostico al paziente ipercalcemico 

Negli animali da compagnia, la misurazione dell’iCa è più accurata rispetto a quella del calcio totale. È interessante notare che l’entità dell’aumento della concentrazione di calcio tende a essere maggiore nei casi di ipercalcemia neoplastica rispetto ad altre cause [12],[13]. Quando si sospetta l’ipercalcemia in un paziente, il primo passo clinico dovrebbe essere ottenere un’anamnesi approfondita ed effettuare un esame obiettivo, che includa un’attenta valutazione dei linfonodi periferici e la palpazione rettale (per verificare l’eventuale presenza di AGASACA) (Figuras 6-8). Guidati da questi riscontri, è possibile eseguire ulteriori test diagnostici (tra cui esame emocromocitometrico completo, profilo biochimico, analisi dell’urina, radiografie toraciche, ed ecografia addominale) per identificare i possibili riscontri che potrebbero corroborare ulteriormente i sospetti clinici, o scoprire al contrario condizioni patologiche non identificate in modo chiaro durante l’esame obiettivo.

Se, dopo questa diagnosi, non è possibile identificare una causa sottostante per l’ipercalcemia, si possono eseguire ulteriori test, inclusa la misurazione delle concentrazioni circolanti sieriche di PTH, PTHrp e calcitriolo. Nei pazienti con ipercalcemia neoplastica, le concentrazioni sieriche di PTH dovrebbero essere basse o non rilevabili, mentre i livelli sierici di PTHrp possono essere misurabili e/o elevati. Il calcitriolo sierico è solitamente normale, ma può essere aumentato o diminuito. Oltre a questi test diagnostici convenzionali, se la causa sottostante rimane sfuggente si possono considerare ulteriori test come radiografie pilota, scintigrafie ossee (scintigrafia nucleare), aspirazione del midollo osseo e tomografia computerizzata (TC) (Figuras 9-11).

Nelle condizioni gravi e potenzialmente letali si possono osservare disturbi del calcio; inoltre, a prescindere dalla causa sottostante, l’ipercalcemia non trattata può causare complicanze limitative per la vita [20]. La misurazione dell’iCa richiede analizzatori specializzati, che non sono sempre facilmente disponibili per i Medici Veterinari. Nel tentativo di mitigare questa limitazione, il Medico Veterinario deve spesso fare affidamento sulla capacità di decifrare ogni sottile variazione del calcio totale (tCa), che comprende tutte e tre le frazioni di calcio sierico. Purtroppo, l’interpretazione accurata può essere difficile perché il calcio totale non riflette fedelmente lo stato dell’iCa in un particolare paziente. Sebbene siano state proposte formule correttive per il calcio totale utilizzando albumina e proteine totali, queste non vanno considerate affidabili e non hanno consentito la convalida e il miglioramento della discordanza diagnostica osservata tra calcio totale e iCa [20],[21]. Per questo, si raccomanda di indagare ulteriormente con ulteriori strumenti diagnostici qualsiasi anomalia nella misurazione del calcio totale per quantificare direttamente le concentrazioni reali di iCa.

Trattamento

Dato che l’ipercalcemia può derivare da un’ampia gamma di processi patologici, la scelta del trattamento adeguato, la gravità dei segni clinici e la prognosi complessiva si basano sull’eziopatogenesi sottostante. Non esiste un protocollo di trattamento unico che sia efficace in modo coerente per tutte le cause, ma l’induzione della calciuresi può fornire un beneficio clinico immediato nella maggior parte dei pazienti. La gestione definitiva e ottimale dell’ipercalcemia si ottiene identificando e trattando la causa sottostante, sebbene l’identificazione precisa di alcuni processi patologici possa essere più complessa ed elusiva. In ultima analisi, lo stato clinico del paziente determina quanto aggressivo dovrà essere il trattamento. 

Il trattamento più efficace per l’ipercalcemia neoplastica è la rimozione della neoplasia sottostante mediante chirurgia, se anatomicamente fattibile, seguita dall’induzione della remissione clinica con la chemioterapia (più applicabile per l’ipercalcemia associata al linfoma) o la radioterapia. Empiricamente, come base per iniziare una terapia aggressiva, è stata raccomandata una concentrazione sierica di calcio pari o superiore a 16 mg/dL (4 mmol/L); tuttavia, l’intensità di trattamento del paziente dev’essere personalizzata e guidata da una valutazione in tempo reale e dai riscontri diagnostici. Si prevede una prognosi sfavorevole nei pazienti particolarmente compromessi con una qualsiasi delle seguenti caratteristiche:

• pazienti clinicamente malati con ipercalcemia superiore a 16 mg/dL (4 mmoL/L)
• pazienti con azotemia renale grave,
• pazienti il cui rapporto calcio:fosforo è superiore a 60 con conseguente mineralizzazione metastatica,
• pazienti con ipercalcemia neoplastica associata a tumori solidi che non sono suscettibili di rimozione chirurgica.

Il trattamento iniziale comporta una fluidoterapia aggressiva con cloruro di sodio isotonico (0,9%) per correggere la disidratazione esistente, una conseguenza comune della poliuria primaria indotta dall’ipercalcemia (chiamata diabete insipido nefrogenico secondario). L’emoconcentrazione attraverso la riduzione della filtrazione glomerulare causa un’ulteriore ritenzione di calcio mentre i reni tentano di conservare il sodio, il che diminuisce l’escrezione urinaria di calcio [9]. Una somministrazione prudente di soluzione salina EV ripristina l’idratazione e ha pure l’ulteriore vantaggio di promuovere l’espansione del volume con un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e conseguente aumento della calciuresi. La soluzione salina non contiene calcio supplementare, e l’elevato contenuto di sodio compete con il calcio per l’assorbimento tubulare renale, cosa che aiuta ulteriormente a promuovere l’escrezione di calcio [22]. Una volta ottenuta un’adeguata reidratazione, si raccomanda l’uso di diuretici d’ansa (ad es. furosemide alla dose di 2-4 mg/kg 2x/die o 3x/die EV/SC/PO), in combinazione con la fluidoterapia salina continua, per promuovere ulteriormente l’escrezione urinaria di calcio e ridurre la probabilità di un’ipervolemia iatrogena. Tuttavia, è necessaria attenzione per evitare la disidratazione in questi pazienti, poiché l’emoconcentrazione può annullare la calciuresi desiderata.

I glucocorticoidi possono fornire rapidamente beneficio nel trattamento di alcune cause di ipercalcemia. Tuttavia, prima della sua somministrazione, si dovrebbe idealmente identificare la causa sottostante, poiché la somministrazione indiscriminata di glucocorticoidi può confondere potenzialmente la diagnosi definitiva (cioè, una neoplasia emopoietica sottostante nascosta) o potrebbe anche essere controindicata dal punto di vista medico (cioè, in caso di malattia granulomatosa infettiva). I glucocorticoidi aiutano a ridurre i livelli sierici di calcio diminuendo il riassorbimento osseo, impedendo l’assorbimento intestinale di calcio, e aumentando l’escrezione renale di calcio [22]. Sono particolarmente utili nel trattamento dell’ipercalcemia associata a tumori maligni come linfoma, AGASACA, mieloma multiplo, e timoma, oppure a condizioni come ipoadrenocorticismo o ipervitaminosi D. Le opzioni più spesso utilizzate sono il prednisone (1-2,2 mg/kg 2x/die EV/SC/PO) e/o il desametasone (0,1-0,22 mg/kg 2x/die), due alternative poco costose e ampiamente disponibili. Queste dosi vanno ridotte gradualmente in modo appropriato, e i pazienti non devono ricevere nel lungo termine dosi così elevate.

I bifosfonati rappresentano un’altra opzione di trattamento per l’ipercalcemia; sono farmaci sviluppati per inibire il riassorbimento osseo patologico associato all’osteoporosi e alle metastasi scheletriche nell’uomo. Zoledronato e pamidronato sono quelli utilizzati più spesso in medicina umana, e possono normalizzare i livelli di calcio in 4-10 giorni, mantenendo l’effetto per circa 1-4 settimane [23]. Sebbene siano attualmente disponibili più dati sull’uso di pamidronato, lo zoledronato si è dimostrato efficace nel controllo dell’ipercalcemia acuta nei cani [24]. I dosaggi dei singoli farmaci a base di bifosfonato variano a causa delle differenze nella potenza anti-riassorbimento e dei possibili effetti indesiderati (Figura 12). La dose raccomandata per zoledronato è 0,1-0,25 mg/kg diluiti in soluzione salina e somministrati EV come infusione a velocità costante nell’arco di 15-20 minuti, mentre il dosaggio di pamidronato è 1,0-2,0 mg/kg diluiti in soluzione salina e somministrati nel giro di 2-4 ore. Una considerazione importante relativa alla somministrazione di questi farmaci è che gli studi preclinici della tossicità hanno rivelato che l’infusione in bolo di grandi dosi aveva il potenziale di causare una lesione renale acuta. Sebbene le pratiche di dosaggio raccomandate sopra citate per i pazienti veterinari richiedano una durata di infusione più lunga, e quindi riducano drasticamente il rischio di lesione renale, si raccomanda comunque di monitorare attentamente la funzione renale del paziente durante il corso della terapia. Vale la pena di notare che nei gatti con ipercalcemia idiopatica persistente è stato studiato l’uso di alendronato, un bifosfonato orale che sembra essere ben tollerato [14],[25]; tuttavia, sono necessarie ulteriori indagini per valutarne l’efficacia, data la sua biodisponibilità orale estremamente limitata, e per capire se vada raccomandato rispetto ad altri bifosfonati in questa specie.

Mitramicina, calcitonina e nitrato di gallio sono altre terapie teoriche per la gestione medica dell’ipercalcemia, ma hanno tutte un’utilità limitata a causa dei costi, degli effetti indesiderati, e degli schemi di somministrazione. La mitramicina (plicamicina) è un antibiotico antitumorale che inibisce la sintesi dell’RNA negli osteoclasti, causando l’inibizione rapida del riassorbimento osseo [22]. Dato il rischio di causare trombocitopenia, necrosi renale ed epatica, e ipocalcemia, questa terapia farmacologica è stata abbandonata, sia in medicina veterinaria che in medicina umana. La calcitonina è un’altra opzione di trattamento, poiché attenua il riassorbimento osseo inibendo l’attività e la formazione degli osteoclasti. Di conseguenza, diminuisce rapidamente le concentrazioni di calcio sieriche entro poche ore dalla somministrazione, cosa che la rende più veloce di qualsiasi altra strategia di trattamento; tuttavia, i suoi effetti hanno durata relativamente breve a causa della sottoregolazione compensatoria dei recettori. Il nitrato di gallio è un agente antineoplastico che inibisce gli osteoclasti e riduce la solubilità da riassorbimento dell’idrossiapatite legandosi ai cristalli di idrossiapatite. Questa terapia farmacologica viene tipicamente utilizzata nei casi refrattari ai bifosfonati, e alcuni studi hanno dimostrato che è più efficace dei bifosfonati nel ridurre i livelli di calcio nei casi di ipercalcemia neoplastica. Tuttavia, dato il suo potenziale di nefrotossicità non è considerato un trattamento di prima linea. 

Conclusione

Le concentrazioni di calcio ionizzato sono regolate molto strettamente nell’organismo, e le alterazioni possono causare effetti sistemici multiorgano significativi e nocivi. L’ipercalcemia paraneoplastica è una complicanza grave e relativamente comune nei cani, con vari tipi di tumore che possono indurre ipercalcemia attraverso meccanismi che alterano l’omeostasi del calcio e portano alla malattia clinica. La neoplasia canina più comune che causa ipercalcemia è il linfoma a cellule T, ma ogni volta che un paziente presenta concentrazioni di calcio elevate vanno considerati altri tipi di neoplasia, e le malattie non neoplastiche. Sebbene i segni clinici associati all’ipercalcemia siano spesso aspecifici, è importante il rilevamento precoce della causa sottostante. Una volta identificata la causa, l’istituzione di un trattamento definitivo e di una gestione di supporto minimizza le complicanze potenzialmente letali e massimizza le possibilità di ottenere un esito favorevole.