Terapia della dermatite atopica canina

Introduzione

La dermatite atopica canina (DAC) è un disturbo cutaneo allergico comune che ha origine da allergeni per lo più ambientali, come ad esempio gli acari della polvere di casa e i pollini di graminacee, alberi ed erbe infestanti. L’eziologia è multifattoriale, includendo disfunzione della barriera cutanea combinata con disregolazione del sistema immunitario; questo determina una manifestazione clinica in cani geneticamente predisposti. Nella maggior parte dei casi, il problema inizia in giovane età, ma la dermatite e il prurito causano disagio per tutta la vita.

Sono state sviluppate numerose terapie per la DAC, ognuna delle quali ha pro e contro in termini di efficacia e impatto sulla salute. Questo articolo offre un approccio logico all'ardua questione "da dove si comincia?" La sfida non è solo trattare il paziente con successo, ma anche evitare le riacutizzazioni gravi. Questo è il motivo per cui il trattamento della DAC richiede una gestione articolata (Figura 1). La remissione può essere ottenuta solo con una combinazione di azioni per controllare i segni clinici e prevenire le riacutizzazioni, con opzioni che dipenderanno dai bisogni individuali del paziente e dalla gravità della malattia nel tempo. 

Evitare gli allergeni

Dato che gli allergeni più comuni sono le glicoproteine dell’acaro domestico della polvere, assieme agli aeroallergeni come, ad esempio, i pollini, evitare il contatto con l'allergene è un compito difficile, a volte impossibile. Uno studio non controllato sull'uso di uno spray acaricida ambientale a base di benzilbenzoato, nel tentativo di ridurre la quantità di allergeni dell’acaro della polvere, ha riportato un certo grado di miglioramento clinico nei cani atopici [1]. Altri spray ambientali, attualmente commercializzati anche in campo umano, contengono probiotici che producono enzimi per isolare le proteine fecali degli acari domestici della polvere. Saranno necessari ulteriori studi controllati per chiarire la correlazione tra il miglioramento clinico nei cani atopici e la riduzione degli allergeni degli acari della polvere ottenuta con questi spray. Analogamente, l'uso di materassini acari free, l'impiego regolare dell'aspirapolvere e il lavaggio di teli e coperte a 60 °C possono ridurre l’esposizione agli allergeni degli acari della polvere.

È raro che un cane atopico possa essere sensibile alle cellule epiteliali di altri animali presenti in casa (es. un pappagallo o una cavia). In questo caso è consigliabile dividere i due animali in due abitazioni diverse.

In caso di dermatite atopica dovuta al cibo, hanno un ruolo causale sia gli allergeni alimentari sia quelli ambientali [2]. Gli allergeni alimentari possono essere particolarmente significativi nelle riacutizzazioni. Per il cane atopico, è sempre essenziale stabilire il ruolo del cibo eseguendo una dieta di eliminazione; se si dimostra tale ruolo, è abbastanza facile evitare l’esposizione agli allergeni alimentari.

Ripristino della barriera cutanea

I cani atopici presentano una compromissione della barriera cutanea che aumenta la TEWL (Trans-Epidermal Water Loss, perdita di acqua attraverso la cute). In alcune razze si può osservare cute secca e squamosa (xerosi). Supportare la barriera epidermica con idratanti topici, come glicerolo, glicerina, glicole propilenico, pantenolo e urea, aumenta la capacità legante l'acqua dell’epidermide, specialmente se queste sostanze vengono usate dopo un bagno. Questo effetto è stato recentemente dimostrato in un modello di barriera epidermica canina cronicamente compromessa [3]. I prodotti che contengono fitosfingosina e ophytrium, un ingrediente naturale estratto dalle radici della pianta Ophiopogon japonicus (Mughetto del Giappone), possono contribuire a supportare la barriera cutanea e ridurre prurito e colonizzazione microbica a livello dell’epidermide [4]. 

Inoltre, i cani atopici presentano alterazioni delle lamelle lipidiche intercellulari dello strato corneo. Per risolvere questo problema, sono stati impiegati, con risultati variabili, gli acidi grassi essenziali per via orale, come integratori o all’interno dell’alimento. È interessante il risultato di uno studio di buona qualità secondo cui la somministrazione di acidi grassi essenziali per via orale per 12 settimane riduce in modo significativo il dosaggio richiesto di prednisolone in cani atopici [5]. In alternativa, è possibile utilizzare un alimento completo contenente nutrienti a supporto della barriera cutanea. Anche gli acidi grassi essenziali topici in formulazione spot-on hanno dimostrato di essere efficaci [6], anche se questa opzione può essere meno conveniente se occorre applicarli a lungo termine. Per la DAC sono state introdotte altre formulazioni topiche, tra cui shampoo, spray e lozioni contenenti acidi grassi e ceramidi. Purtroppo, non ci sono ancora dati sull’efficacia di questi prodotti, ma il Medico Veterinario deve tenere presente che, ripristinando la barriera epidermica, la penetrazione degli allergeni ambientali attraverso la cute è probabilmente ridotta. 

Controllo delle infezioni cutanee secondarie

La maggior parte dei cani atopici è soggetta a piodermite superficiale ricorrente, e si osservano spesso papule, pustole, collaretti epidermici, squame e seborrea (Figura 2). La colonizzazione della cute atopica da parte di Stafilococcus spp. (solitamente S. pseudintermedius) è maggiore rispetto alla cute sana, spiegato in parte dalla minore attività antimicrobica dei peptidi antimicrobici cutanei del sistema immunitario innato. Durante le riacutizzazioni, si sviluppa una disbiosi del microbiota cutaneo atopico, con aumento relativo del livello di stafilococchi. Questa disbiosi viene ripristinata con la terapia antimicrobica e la remissione delle lesioni [7]. 

Circa il 40% dei cani atopici ha infezioni cutanee ricorrenti dovute al lievito Malassezia pachydermatis, accompagnate da odore marcato, untuosità, croste a nido d’ape, squame, e paronichia con unghie frequentemente di colore marrone (Figura 3). Malassezia può anche produrre una reazione di ipersensibilità di tipo I, con conseguente prurito grave [8]. È dunque sempre necessario controllare le infezioni cutanee secondarie da batteri e lieviti con l’uso regolare di una terapia antimicrobica topica (shampoo, mousse, spray, salviette e gel). L'applicazione di shampoo con clorexidina al 3% ha dimostrato di essere clinicamente altrettanto efficace contro batteri e lieviti quanto una combinazione di clorexidina al 2% e miconazolo [9]. I lavaggi bisettimanali sono generalmente efficaci, ma all'inizio la terapia topica va somministrata con maggiore frequenza (a seconda della gravità dell’infezione). L’autrice utilizza come protocollo lavaggi quotidiani per una settimana, seguiti da una settimana a giorni alterni, e poi due volte alla settimana. Sembrano funzionare altrettanto bene i protocolli che includono l’applicazione due volte alla settimana di mousse, gel o spray sulle lesioni, oltre allo shampoo settimanale.

Gli antibiotici sistemici vanno inizialmente usati solo quando la piodermite è profonda (es. foruncolosi (Figura 4), molto generalizzata, o quando il proprietario non può trattare il cane per via topica. Coltura e antibiogramma possono aiutare nella scelta del farmaco, altrimenti si possono seguire i principi di base della terapia antibiotica. Le opzioni terapeutiche includono clindamicina (10 mg/kg ogni 12 ore), cefalosporine (cefalessina 10-30 mg/kg ogni 8-12 ore), o amoxicillina + acido clavulanico (12,5 mg/kg ogni 12 ore). Trattare sempre fino alla risoluzione dei segni clinici e dei riscontri citologici di piodermite. Si consiglia di evitare l'uso ripetuto di antibiotici, dato il rischio di indurre fenomeni di resistenza batterica. Analogamente, il trattamento orale dei lieviti con ketoconazolo (10 mg/kg ogni 24 ore oppure 5 mg/kg ogni 12 ore) o itraconazolo (5 mg/kg ogni 24 ore) va riservato ai casi molto gravi, poiché i lieviti possono diventare resistenti (seppure di rado) ai derivati azolici [10]. È importante ricordare inoltre che esistono molte interazioni farmacologiche, specialmente con il ketoconazolo.

Controllo dell’infiammazione e del prurito della cute

La terapia sintomatica ha una buona evidenza nella riduzione del prurito e della dermatite da DAC e include glucocorticosteroidi, ciclosporina, oclacitinib e lokivetmab. Per ridurre la soglia del prurito è sempre essenziale un trattamento antipulci preventivo. Non esiste un'evidenza conclusiva che gli antistaminici orali di tipo 1 trattino efficacemente le lesioni, attive o croniche, della DAC [11]; tuttavia, se ritenuto necessario, le migliori opzioni sono la cetirizina (0,5-1,0 mg/kg ogni 24 ore) o l’idrossizina (2 mg/kg ogni 12 ore) [12].

Glucocorticosteroidi

I glucocorticosteroidi (GC) agiscono efficacemente interferendo con molteplici fattori di trascrizione ubiquitari, con conseguente repressione di geni che codificano per citochine, recettori di citochine, molecole di adesione, enzimi proinfiammatori e proteine chemiotattiche. Di conseguenza, inattivano le cellule infiammatorie e riducono il prurito; poiché hanno azione rapida, possono essere usati sia per indurre la remissione dei segni acuti, sia per mantenere il controllo a lungo termine nella DAC. Hanno però un impatto su molti meccanismi cellulari diversi. Gli effetti indesiderati di un uso prolungato sono comuni e includono poliuria, polidipsia, polifagia, atrofia muscolare e cutanea, predisposizione a infezioni batteriche e fungine, demodicosi e iperadrenocorticismo iatrogeno (Figura 5). Le formulazioni parenterali non dovrebbero quindi essere somministrate spesso e, quando i segni clinici sono gravi, si raccomanda l'uso di glucocorticoidi a breve durata d'azione. Somministrare prednisolone (0,5-1 mg/kg ogni 24 ore) o metilprednisolone (0,4-0,8 mg/kg ogni 24 ore) per via orale per 5-14 giorni, in base alla risposta del paziente al trattamento. In alcuni soggetti, la somministrazione BID può attenuare la polidipsia e la poliuria. In seguito, la dose può essere scalata gradualmente e somministrata a giorni alterni man mano che i segni clinici si riducono. 

La formulazione preferenziale dei GC è un unguento, uno spray o una lozione, da somministrare per via topica. Gli spray a base di triamcinolone acetonide e idrocortisone aceponato sono entrambi molto efficaci nel controllo delle lesioni localizzate [13], e dovrebbero essere usati ogni giorno per circa due settimane per indurre la remissione, quindi applicati sulle singole lesioni due volte alla settimana. L’idrocortisone aceponato può indurre lieve degradazione dermica attraverso l’inibizione dei pro-peptidi I e III del collagene; tuttavia, la letteratura non riporta atrofia cutanea visibile durante l’applicazione topica intermittente a lungo termine (due volte alla settimana) nei casi di DAC [14]. Le preparazioni destinate all'uomo, come creme a base di betametasone o di mometasone furoato, hanno dimostrato di essere efficaci anche nella pratica veterinaria. L’obiettivo finale del trattamento di mantenimento con un GC topico è ridurre attivamente il rischio di riacutizzazioni e prolungare il tempo di remissione invece di trattare le lesioni clinicamente visibili [14]. 

Oclacitinib

Oclacitinib è un inibitore della Janus chinasi (JAK). Le JAK sono tirosin chinasi non recettoriali che vengono attivate da vari recettori delle citochine. Nei mammiferi ne esistono quattro famiglie (JAK1, JAK2, JAK3 e tirosin chinasi 2) che regolano l’espressione di geni infiammatori multipli. Inibendo selettivamente le citochine dipendenti da JAK1 (e in misura minima da JAK2), oclacitinib può ridurre gli effetti delle citochine proinfiammatorie e proallergiche, con meccanismo d'azione considerato a spettro semi-ampio nella DAC.

Ciclosporina e tacrolimus

Cyclosporine A is a calcineurin inhibitor with a specific immunosuppressive mode of action. It binds to the intracellular immunophilins, resulting in inhibition of the cytokine interleukin-2 (IL-2), leading to a reduction in T cell proliferation and antibody production by B cells dependent on T-helper cells. Cyclosporine also has a broad-spectrum working mechanism and should be dosed at 5 mg/kg q24H. However, efficacy onset is slow; it can take between 4-8 weeks before clinical signs of pruritus and dermatitis are in remission, so it can only be used for maintenance therapy in CAD. Concurrent treatment with other fast-acting drugs in the startup phase is found to be efficient and safe. Prednisolone given at 1 mg/kg q24H for a week, then continued by every other day dosing for two weeks, can be administered in the first three weeks of treatment with cyclosporine [18]. Likewise, concomitant administration of oclacitinib (0.4-0.6 mg/kg q12H) for 14 days, then once daily for seven days, is well tolerated [17]. Once an atopic dog is in remission with cyclosporine the dose should gradually be reduced (stepping down at around 1 mg/kg every two weeks) or given every other day to find the lowest possible dosing regime. Self-limiting side effects (e.g., vomiting and diarrhea) occur in 30% of patients, predominantly within the first week of administration, so the author often uses a lower dose at startup (e.g., 1.5 mg/kg q24H for 3 days, then 3 mg/kg q24H for another 3 days), especially in dogs with a sensitive digestive tract. Administration with food may also help to decrease gastrointestinal upset. Less frequent side effects, which may be dose-dependent, include gingival hyperplasia, excessive hair growth (Figure 6), susceptibility for opportunistic (fungal) infections, hyperplastic verrucous lesions, and psoriasiform-lichenoid-like dermatitis. However, these side effects usually regress if the drug is discontinued.

Il tacrolimus, inibitore della calcineurina, è stato dimostrato ridurre i punteggi delle lesioni quando usato topicamente per varie settimane [19]. Anche se il tacrolimus può irritare la cute nei primi giorni di trattamento, l'applicazione due volte al giorno di una preparazione allo 0,1% sembra essere ben tollerata nei cani. 

Lokivetmab

Il lokivetmab è un anticorpo monoclonale anti-interleuchina-31 canina con una modalità d’azione ristretta ed è la terapia atopica sintomatica più specifica con la minor quantità di effetti indesiderati. Riesce a neutralizzare l'IL-31 canina, citochina coinvolta nel prurito. Il suo meccanismo d'azione è differente rispetto a oclacitinib; IL-31 viene legata da lokivetmab prima che possa legarsi al suo recettore, bloccando così la generazione del prurito. Si possono effettuare iniezioni sottocutanee mensili alla dose di 1-2 mg/kg (a seconda dell’autorizzazione nazionale per il farmaco), con alcuni cani che rispondono bene alla dose superiore, ottenendo una remissione per 4-8 settimane. Il farmaco ha un’emivita molto lunga e può essere usato in sicurezza assieme ad altri per la terapia sintomatica della DAC. La sua efficacia nella riduzione del prurito e nei punteggi delle lesioni cutanee (usando rispettivamente la scala Pruritus Visual Analog Score (PVAS) e la Canine Atopic Dermatitis Extent and Severity Index (CADESI) non è risultata inferiore alla ciclosporina ad ampio spettro dopo 28 giorni di trattamento. Mentre la risposta iniziale a lokivetmab si è dimostrata rapida (riducendo il punteggio PVAS di più del 50% nel 77% dei cani atopici), l'efficacia complessiva riscontrata dopo nove mesi di trattamento era del 59% [20]. Secondo l'esperienza dell’autrice, questo farmaco ha effetti indesiderati limitati o nulli, ed è ottimo per trattare i cani con prurito lieve o moderato; inoltre, soprattutto in alcuni casi con risposta insufficiente a oclacitinib, si ottiene una buona risposta a lokivetmab. Risulta però meno efficace nel trattamento di cani atopici con lesioni gravi (croniche); quindi, anche se è considerato un prodotto ad azione rapida e sicuro per la DAC, il costo elevato può limitare il suo uso come terapia di mantenimento per molti proprietari.

Immunoterapia allergene-specifica

L’alterazione della risposta immunitaria tramite immunoterapia allergene-specifica (ASIT), conosciuta anche come desensibilizzazione o iposensibilizzazione, è l’unica terapia che va a modificare la malattia, neutralizzando il sistema immunitario, iper-reattivo agli allergeni ambientali, inducendo tolleranza. L'ASIT può essere definita come la pratica di "somministrare gradualmente al soggetto allergico quantità crescenti di un estratto allergenico per migliorare i segni associati alla successiva esposizione all’allergene causale". La sua modalità d’azione comprende l’induzione dei linfociti T regolatori allergene-specifici e della rispettiva citochina IL-10, l’induzione di livelli di IgG4 allergene-specifiche e la riduzione sia del rapporto citochine Th2/Th1 sia dei livelli di IgE allergene-specifiche [21].

L’immunoterapia sottocutanea (SCIT) è stata il pilastro dell’ASIT dai primi anni '80. Per il cane sono disponibili due formulazioni, cioè soluzioni acquose e a base di allume e, se si segue un protocollo corretto, si osservano raramente effetti indesiderati sistemici. Nel singolo paziente sono spesso necessari aggiustamenti di questi protocolli per migliorare l’efficacia o adattarli a certi periodi (es. variazione stagionale). Ad esempio, quando un paziente ha riacutizzazioni una settimana prima di ripetere il dosaggio, l'intervallo tra le iniezioni deve essere ridotto; se invece un paziente risponde con un aumento del prurito dopo ogni iniezione, può essere necessaria una dose inferiore.

Studi precedenti su cani atopici hanno stimato un tasso di successo globale della SCIT del 50-70% dopo 9-12 mesi di trattamento [22]. Sono stati fatti tentativi per aumentare l’efficacia e diminuire il tempo d’azione utilizzando un protocollo "rapido", e studi nei cani atopici mostrano che è un metodo sicuro ed efficace [23]. Questo approccio non è attualmente raccomandato dall'autrice, a meno che non sia adottato da specialisti presso centri di riferimento.

Un’alternativa alla SCIT è l’immunoterapia sublinguale (SLIT), in cui si colloca sotto la lingua una o due volte al giorno una dose di allergene specifico. In questo caso è essenziale la compliance del proprietario, poiché il cane non deve mangiare né bere per 10 minuti prima e dopo l’applicazione. Dai pochi studi non caso controllo finora non è emersa un'evidenza a supporto della maggiore efficacia della SLIT rispetto alla SCIT [24].

Di particolare interesse è la recente immunoterapia intralinfatica (ILIT), e recenti studi segnalano un esordio più rapido del miglioramento clinico e, apparentemente, un’efficacia più sostenuta nel tempo [25].

A prescindere dalla modalità di applicazione dell’ASIT, occorre somministrare temporaneamente una terapia sintomatica per controllare l’infiammazione cutanea e il prurito, così da mantenere una buona qualità di vita finché l’immunoterapia non viene giudicata efficace. Dato che l’ASIT è un trattamento personalizzato, richiede aggiustamenti della dose, degli intervalli, e il controllo delle riacutizzazioni per ottenere i migliori risultati.

Conclusione

Il cane atopico richiede una gestione terapeutica multimodale a lungo termine per assicurare una buona qualità di vita e l'esito terapeutico migliore; sono quindi necessari educazione, spiegazioni chiare, e un rapporto di fiducia con i proprietari. Le esacerbazioni del prurito e della dermatite dovute a infezioni cutanee secondarie devono essere controllate con un trattamento topico, volto a ripristinare la barriera epidermica. In generale, più un farmaco è ad ampio spettro, maggiori effetti indesiderati può sviluppare, e le combinazioni come glucocorticosteroidi, ciclosporina e oclacitinib vanno usate con moderazione, dato il rischio di aumentare l'immunosoppressione nell'uso a lungo termine. L’immunoterapia allergene-specifica è l’unica terapia in grado di modificare la malattia e deve essere personalizzata per il singolo paziente.