Quale approccio… il cane con azotemia

Introduzione

Lo scopo principale dei reni è eliminare dal corpo i prodotti di rifiuto azotati e i prodotti del metabolismo muscolare (ad es. urea e creatinina), mantenendo al tempo stesso l’omeostasi di liquidi, elettroliti e l’equilibrio acido/base. Di conseguenza, quando i reni non funzionano correttamente, si ha un accumulo di questi prodotti, insieme a uno squilibrio di liquidi, elettroliti e acido/base. L’identificazione di un aumento dell’urea e/o della creatinina nel sangue secondariamente al calo dell’escrezione renale è definita azotemia (1). Una volta identificata, l’azotemia deve portare a chiedersi perché l’eliminazione renale non sta avvenendo correttamente, ma per comprendere meglio l’azotemia e rispondere a questa domanda, occorre prima capire come avviene l’eliminazione renale dei prodotti di rifiuto e a che livello può emergere qualche problema.

Funzionalità renale

Affinché l’eliminazione renale di qualsiasi sostanza avvenga normalmente, tale sostanza deve essere presentata all’unità funzionale del rene, il nefrone (Figura 1), dove può essere filtrata dal flusso ematico attraverso il glomerulo, per finire nel filtrato tubulare (2). Da quella sede può essere escreta immodificata nell’urina, oppure modificata dai tubuli renali (per riassorbimento o secrezione attiva). I prodotti di rifiuto azotati vengono filtrati liberamente dal glomerulo, per cui finché queste sostanze riescono ad arrivare al glomerulo, escono dal flusso ematico con una velocità adeguata. In un cane sano sono presenti circa 500.000 nefroni per ogni rene e sono questi a consentire la formazione del filtrato tubulare (3). Tutte queste unità funzionali convergono attraverso un sistema di dotti collettori che drenano il filtrato nella pelvi renale, da dove poi passa attraverso gli ureteri fino a raggiungere la vescica urinaria. In questa sede, diventata urina che contiene i prodotti di rifiuto e altri costituenti, viene attivamente espulsa dal corpo attraverso l’uretra. Se la funzionalità normale viene inibita in qualsiasi punto di questo percorso, dal nefrone all’uretra, i possibili esiti sono calo dell’eliminazione renale e azotemia.

È importante ricordare che un aumento di urea e creatinina non è specifico al 100% di nefropatia; in altre parole, urea e creatinina possono essere elevati sia per cause renali che extrarenali, motivo per cui occorre escludere le cause extrarenali prima di diagnosticare l’azotemia in un paziente. Per comprendere le cause extrarenali è necessaria una breve panoramica della fisiologia dell’urea e della creatinina: 

• L’urea viene prodotta nel fegato a partire dall’ammoniaca, che è un sottoprodotto del metabolismo proteico (1). Pertanto, la velocità di produzione dell’urea dipende fortemente dalla funzionalità epatica, dal catabolismo proteico, e dalla digestione delle proteine nell’intestino tenue. L’urea viene filtrata liberamente nel glomerulo e riassorbita passivamente nei tubuli renali, in una quantità determinata dalla portata tubulare (2). Grazie a queste conoscenze possiamo quindi capire che modificazioni nei valori di urea possono essere correlate alla compromissione della funzionalità renale, ma possono anche derivare da cause extrarenali, come disturbi della funzionalità epatica, aumento del catabolismo proteico, o aumento nella digestione proteica. 
• La creatinina è un prodotto normale del metabolismo muscolare, e come tale può essere aumentata o diminuita in relazione all’incremento o al decremento della massa muscolare, rispettivamente (1). La creatinina viene anch’essa filtrata liberamente dal glomerulo, ma non viene riassorbita dai tubuli renali (2). Ancora una volta, questo ci permette di capire che un aumento della creatinina può essere correlato a una compromissione della funzionalità renale, ma anche a cause extrarenali, come un aumento significativo della massa muscolare. 

Classificazione dell’azotemia

Nell’approccio all’azotemia canina, vanno considerati i tre tipi principali: azotemia prerenale, renale e post-renale. Queste classificazioni ci permettono di capire in quale punto della via metabolica viene inibita la funzionalità renale, e restringono l’elenco di diagnosi differenziali. La combinazione di visita clinica e diagnostica, consente di distinguere le cause principali dell’azotemia. 

Panoramica dell’azotemia prerenale

L’azotemia prerenale si riferisce all’accumulo di prodotti di rifiuto azotati che deriva dalla compromissione della perfusione renale (4). Ciò avviene generalmente a causa di un disturbo circolatorio come ad esempio disidratazione, ipovolemia o ipotensione (Tabella 1). A causa del flusso ematico renale alterato, il glomerulo riceve una quantità inferiore di prodotti di rifiuto azotati e, di conseguenza, una quantità minore di rifiuti azotati viene filtrata dal flusso ematico. Nella maggior parte dei casi, i cani con azotemia esclusivamente prerenale possono essere identificati tramite esame obiettivo ed esame delle urine. Questi pazienti hanno spesso alterazioni all’esame obiettivo compatibili con disidratazione o ipovolemia, soffi cardiaci o aritmie, che possono aumentare il sospetto di una causa prerenale. Inoltre, l’esame delle urine mostra spesso un’urina concentrata (USG > 1,030) (4) senza evidenza di disfunzione glomerulare o tubulare come proteinuria, glicosuria (in assenza di iperglicemia) e cilindruria. In questi pazienti, l’azotemia si risolve spesso con fluidoterapia per aumentare la perfusione renale. 

 

Tabella 1. Cause di azotemia prerenale.

 

 

Panoramica dell’azotemia renale

L’azotemia renale si riferisce all’accumulo di prodotti di rifiuto azotati che deriva dalla compromissione della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) dovuta al calo della massa renale funzionale (4). Molte eziologie possono causare un’azotemia renale (Tabella 2). È importante ricordare che l’azotemia non è sensibile al 100% per la diagnosi di danno renale; nella nefropatia precoce si assiste a un calo significativo della GFR prima di aumenti significativi di urea e creatinina. Infatti, prima di avere un’azotemia renale, deve essere perso circa il 75% o più della massa di nefroni del paziente (4). Grazie a queste conoscenze, è facile capire che può esserci un danno renale significativo prima di poter identificare l’azotemia tramite esami di laboratorio. Poiché anche la capacità di concentrare l’urina dipende dalla funzionalità del nefrone, in particolare tubuli e dotti collettori, i pazienti con azotemia renale hanno un USG < 1,030. I deficit nella capacità di concentrazione delle urine compaiono quando viene perso appena il 66% dei nefroni funzionali, spesso prima dell’azotemia stessa (5). In genere, le urine di un cane con azotemia renale sono isostenuriche (1,008-1,012), il che significa che i reni non diluiscono né concentrano il filtrato. Oltre all’urina minimamente concentrata, l’esame delle urine può permettere di identificare altri marcatori di lesione glomerulare o tubulare, come proteinuria, glicosuria, cilindruria (cilindri cellulari o granulari). Altri riscontri che suggeriscono l’origine renale dell’azotemia includono squilibri minerali ed elettrolitici, cioè alterazioni nei livelli di fosforo, calcio, magnesio e potassio (1). Tra questi, il fosforo è quello più costantemente alto, sia nella nefropatia acuta che nella nefropatia cronica, poiché viene escreto principalmente dai reni tramite filtrazione glomerulare.  

 

Tabella 2. Cause di azotemia renale.

 

 

Panoramica dell’azotemia post-renale

L’azotemia post-renale si riferisce all’accumulo di prodotti di rifiuto azotati come risultato di ostruzione ureterale o uretrale (meccanica: urolitiasi, stenosi, malattia infiltrativa/occupante spazio; funzionale: atonia del detrusore, ostruzione dell’efflusso funzionale [FOO]) o rottura delle vie urinarie (1) (Tabella 3). In questo scenario, viene bloccata la normale raccolta e/o espulsione dei prodotti di rifiuto. Questi pazienti hanno spesso anamnesi e riscontri dell’esame obiettivo compatibili con un’ostruzione delle vie urinarie (disuria/stranguria, dolore, renomegalia, vescica urinaria distesa) o rottura delle vie urinarie (dolenzia addominale, versamento peritoneale o retroperitoneale) (4). Ulteriore evidenza a sostegno della diagnosi di azotemia post-renale può essere ottenuta tramite diagnostica per immagini del sistema urinario (radiografia/ecografia) o pratiche come l’inserimento di un catetere urinario, per prelievo e valutazione dell’eventuale versamento.

 

Tabella 3. Cause di azotemia post-renale.

 

 

Protocollo diagnostico

Dato che le cause prerenali e post-renali dell’azotemia sono spesso più evidenti rispetto a quelle dell’azotemia renale, si raccomanda di escluderle per prime. Una volta localizzata l’azotemia tramite test biochimici ed escluse le cause extrarenali, è fondamentale determinare l’USG per interpretare quei valori renali (Tabella 4). Un USG > 1,030 in un cane con valori renali elevati è compatibile con un’azotemia prerenale, ed è necessario correggere qualsiasi stato di disidratazione o ipovolemia. È possibile che i valori renali tornino nella norma se la disidratazione/ipovolemia viene corretta senza causare danni ischemici prolungati ai reni. Un USG < 1,030 esclude la componente prerenale come unica causa dell’azotemia; tuttavia, un paziente con azotemia renale sottostante può anche essere disidratato e una componente prerenale può contribuire alla sua azotemia. Un USG compreso nell’intervallo isostenurico (1,008-1,012) significa che i reni non stanno né diluendo né concentrando il filtrato glomerulare e, se accompagnato da livelli elevati di urea e/o creatinina, è indicativo di azotemia renale. Anche la risposta alla fluidoterapia può aiutare a differenziare l’azotemia prerenale dall’azotemia renale. Ad esempio, nei pazienti con azotemia prerenale dovuta a disidratazione, è possibile risolvere l’azotemia grazie alla fluidoterapia, mentre non vale altrettanto nei pazienti con azotemia renale. 

 

Tabella 4. Intervalli di peso specifico urinario (USG) e loro interpretazione nel cane.

 

 

Il peso specifico urinario è meno utile nel differenziare i casi di azotemia post-renale. In questo caso, è necessaria la diagnostica per immagini del sistema urinario. Le radiografie addominali possono mostrare un’evidenza di renomegalia (Figura 2) o dilatazione della vescica urinaria, compatibile con ostruzione delle vie urinarie. Si possono inoltre osservare opacità radiodense a livello di reni, ureteri, vescica urinaria o uretra, che sono suggestive dell’urolitiasi. È importante sottolineare che non è più supportato il dogma secondo cui alcuni uroliti non sono radiopachi. Alcuni tipi di calcolo, come quelli di cistina e urato, sono meno radiodensi e quindi più difficili da visualizzare radiograficamente. Oltre alla composizione dell’urolita, anche le sue dimensioni hanno un ruolo nel grado di radiodensità. L’aspetto radiografico continua a essere uno degli strumenti più affidabili per prevedere la composizione dell’urolita. L'ecografia addominale può mostrare un’evidenza di idronefrosi (Figura 3) o di idrouretere, compatibile con ostruzione ureterale secondaria a ureterolita, stenosi ureterale o massa. Inoltre, la diagnostica per immagini può mostrare un’evidenza di versamento peritoneale o retroperitoneale, che può far sorgere il sospetto di rottura delle vie urinarie. Per escludere l’uroaddome, si raccomanda il prelievo del versamento e la misurazione della creatinina e/o del potassio confrontata alla creatinina e/o al potassio ematico, rispettivamente. Il trattamento dell’azotemia post-renale dipende in larga misura dall’eziologia sottostante, ma è importante ricordare che, se non trattata, possono svilupparsi danni ai nefroni e azotemia renale. 

Una volta escluse le cause post-renali dell’azotemia, e se il peso specifico urinario non è compatibile con azotemia prerenale come unica causa (USG < 1,030), si eseguono accertamenti diagnostici per la nefropatia intrinseca. Questa condizione è legata al danneggiamento, o alla perdita, di un numero significativo di nefroni. Ulteriori alterazioni biochimiche che accompagnano l’azotemia renale includono altri marcatori di compromissione della GFR, come iperfosfatemia, iperkaliemia, e disturbi dell’equilibrio acido-base. L’azotemia renale può essere ulteriormente classificata come lesione renale acuta (AKI), nefropatia acuta (AKD) o nefropatia cronica (CKD). Per definizione, la compromissione della funzionalità renale da AKI appare entro 7 giorni, mentre per l’AKD si manifesta entro 7-90 giorni e per la CKD si sviluppa > 90 giorni (6). È inoltre possibile che soffrano di AKI i cani con CKD preesistente (“malattia acuta su cronica”). Mentre un tempo si pensava che questi processi patologici fossero separati l’uno dall’altro, oggi si ritiene che siano interconnessi, a seconda del tasso di progressione della malattia (7). 

Non è sempre evidente se un’azotemia renale appena diagnosticata sia di natura acuta o cronica, ma si possono cercare indizi nell’anamnesi, nell’esame obiettivo e negli strumenti diagnostici. Come suggerisce il nome, i pazienti con AKI tendono ad avere segni clinici più gravi, come letargia e vomito (8). All’esame obiettivo i reni appaiono normali o ingranditi, potenzialmente dolenti. Le cause più comuni di azotemia renale acuta includono ischemia, infiammazione, esposizione a nefrotossine e patologie infettive (8). Altre cause includono l'ipercalcemia and glomerular disease such as glomerulonephritis. Inflammation/ischemia can occur from a number of underlying disease processes, including but not limited to pancreatitis, peritonitis, e una glomerulopatia come la glomerulonefrite. L’infiammazione/ischemia può essere causata da una varietà di processi patologici sottostanti, tra cui pancreatite, peritonite, piometra, polmonite, gastroenterite grave, chetoacidosi diabetica e colpo di calore. Le nefrotossine comuni includono glicole etilenico, uva/uva passa, e sovradosaggio da farmaci antinfiammatori non steroidei. Tra le malattie infettive che possono colpire i reni, le più frequenti sono pielonefrite e leptospirosi. Tenendo presenti queste diagnosi differenziali, le comuni indagini diagnostiche per l’azotemia renale di natura acuta possono includere: anamnesi approfondita, esame emocromocitometrico completo, profilo biochimico, esame delle urine con sedimento, urinocoltura aerobica, rapporto proteine urinarie/creatinina urinaria se appropriato, ecografia addominale, radiografie toraciche, e il test di microagglutinazione per la leptospirosi. Tuttavia, in circa il 25% dei casi di lesione renale acuta l’eziologia rimane sconosciuta (8). 

La nefropatia cronica è un declino irreversibile e progressivo della funzionalità renale derivante dal danno dei nefroni funzionali (9). Come suggerisce il nome, ha spesso un’anamnesi cronica o insidiosa, e i segni clinici associati includono poliuria/polidipsia, perdita di peso e iporessia (7). I riscontri dell’esame obiettivo evidenziano spesso la natura cronica della malattia e includono ipotrofia muscolare, reni piccoli e irregolari, e disidratazione. Le cause più comuni di CKD includono infezione, infiammazione, nefropatia ostruttiva pregressa o parziale, ischemia e nefropatia familiare o una neoplasia renale primaria o metastatica; tuttavia, l’eziologia che innesca il danno dei nefroni ed esita nella nefropatia cronica resta quasi sempre sconosciuta. Le indagini diagnostiche comuni per l’azotemia renale di natura cronica comprendono quelle sopra elencate, nonché le biopsie renali nei casi di sospetta malattia familiare o in presenza di proteinuria significativa. Il trattamento dei pazienti con AKI o CKD punta all’eziologia sottostante, se nota. Una malattia infettiva tende ad avere prognosi migliore, poiché è generalmente trattabile, in certa misura. 

Possibili conseguenze del danno renale

Le conseguenze importanti osservate spesso nei pazienti con azotemia includono ipertensione, iperfosfatemia e proteinuria, che possono incidere sulla morbilità e la mortalità. L’azotemia è una causa comune di ipertensione secondaria nei cani, con una prevalenza segnalata fino al 93% (10). L’ipertensione non trattata può causare danno a determinati organi target, tra cui i reni, e peggiorare l’azotemia. Sono raccomandati la misurazione di routine della pressione arteriosa sistolica e l’esame del fundus. La proteinuria può essere conseguenza della nefropatia, ma può anche peggiorarla. Inoltre, la proteinuria non controllata è associata a un rischio aumentato di esiti avversi nei cani (11). La quantificazione della proteinuria tramite il rapporto proteine urinarie/creatinina urinaria è raccomandato in tutti i pazienti con positività alle proteine determinata tramite dipstick, e con sedimento inattivo. Il fosforo viene eliminato principalmente tramite escrezione renale e pertanto i suoi livelli ematici aumentano nei pazienti con filtrazione glomerulare compromessa. Se gestita, si riduce il rischio di iperparatiroidismo renale secondario (9). La gestione nutrizionale, con un’alimentazione renale, è considerata la prima linea per la gestione dell’iperfosfatemia e della proteinuria. Questi alimenti hanno un tenore limitato sia in proteine che in fosforo, e nei pazienti con CKD hanno dimostrato di ridurre il rischio di crisi uremica, rallentare la progressione della malattia, e migliorare la qualità di vita del paziente (12). Nei cani con CKD è opportuno monitorare inoltre gli indici eritrocitari, inclusa la conta reticolocitaria, dato che è comune lo sviluppo di anemia non rigenerativa. Nella malattia cronica va monitorato anche il dosaggio del paratormone e dei livelli di calcio ionizzato per lo screening dell’iperparatiroidismo renale secondario.

Conclusione

Nei cani, l’azotemia è un riscontro di laboratorio comune che richiede anamnesi approfondita, esame obiettivo completo, e valutazione diagnostica accurata per differenziare cause prerenali, renali e post-renali. La misurazione del peso specifico urinario (USG) in qualsiasi paziente con aumento dei valori renali è il primo passo diagnostico da eseguire quando si indaga l’azotemia. La distinzione tra cause prerenali, renali e post-renali consente di formulare diagnosi differenziali, produrre raccomandazioni diagnostiche, e trattare/gestire correttamente il processo patologico sottostante. 

Riferimenti 

1. eClinPath.com, Cornell University. Azotemia. Available at: https://eclinpath.com/chemistry/kidney/azotemia. Accessed Oct 2024
2. DiBartola S. Applied Renal Physiology. In: Dibartola S. Fluid, Electrolyte, and Acid-Base Disorders in Small Animal Practice. 4^th ed. Philadelphia, PA; WB Saunders, 2012; Chapter 2;26-43.
3. Eisenbrandt DL, Phemister RD. Postnatal development of the canine kidney: quantitative and qualitative morphology. Am. J. Anat. 1979;154:179-193.
4. Chew D, DiBartola S, Schenck P. Clinical Evaluation of the Urinary Tract. In: Chew D, DiBartola S, Schenck P (eds). Canine and Feline Nephrology and Urology. 2^nd ed., Philadelphia, PA; WB Saunders, 2011, Chapter 2;32-62.
5. Chew D, DiBartola S, Schenck P. Urinalysis. In: Chew D, DiBartola S, Schenck P (eds). Canine and Feline Nephrology and Urology. 2^nd ed., Philadelphia, PA; WB Saunders, 2011, Chapter 1;1-31.
6. Segev G, Cortellini S, Foster JD, et al. International Renal Interest Society best practice consensus guidelines for the diagnosis and management of acute kidney injury in cats and dogs. Vet. J. 2024;305;106068. Doi: 10.1016/j.tvjl.2024.106068.
7. International Renal Interest Society. Differentiation between acute kidney injury and chronic kidney disease. Available at: http://www.iris-kidney.com/education/education/differentiation_acute_kidney_injury_chronic_kidney_disease.html. Accessed Nov 2024
8. Rimer D, Chen H, Bar-Nathan M, et al. Acute kidney injury in dogs: Etiology, clinical and clinicopathologic findings, prognostic markers, and outcome. J. Vet. Intern. Med. 2022;36(2):609-618.
9. Elliott J, Watson ADJ. Chronic kidney disease in dogs and cats. In: Bonagura JD, DC Twedt DC (eds). Kirk’s Current Veterinary Therapy XV. St Louis, MI; Elsevier; 2014;6996-7030.
10. Acierno MJ, Brown S, Coleman AE, et al. ACVIM consensus statement: Guidelines for the identification, evaluation, and management of systemic hypertension in dogs and cats. J. Vet. Intern. Med. 2018;32(6):1803-1822.
11. Lees GE, Brown SA, Elliott J, et al. Assessment and management of proteinuria in dogs and cats: 2004 ACVIM Forum Consensus Statement (Small Animal). J. Vet. Intern. Med. 2005;19:377-385.
12. Harte JG, Markwell PJ, Moraillon RM, Gettinby GG, Smith BH, Wills JM – Dietary management of naturally occurring chronic renal failure in cats. J. Nutr. 1994;124(12 Suppl):2660S-2662S