Diabete mellito canino: quali novità?

Introduzione

Il diabete mellito (DM) resta uno dei disturbi endocrini più diffusi nei cani, e comporta sfide continue sia per i medici veterinari che per i proprietari di pet (1,2). In passato, nonostante fosse spesso diagnosticato in età relativamente giovane e fosse una malattia trattabile, il DM influiva negativamente sia sulle aspettative che sulla qualità di vita dei cani, come pure sulla qualità di vita dei loro caregiver (1-3). Ciò può essere attribuito in gran parte alle complessità associate al trattamento e al monitoraggio, alla presenza di comorbilità, e alla cosiddetta fatica del caregiver (1,2). Tuttavia, grazie alle nuove alternative terapeutiche, queste difficoltà sono oggi molto diminuite. Questo articolo fornisce una panoramica dei recenti sviluppi nel DM canino e delle relative implicazioni pratiche, con l'obiettivo di fornire ai medici veterinari nuovi strumenti per semplificare la gestione e il monitoraggio del DM, aumentando così le possibilità di successo del trattamento a lungo termine. 

Trattamento storico del DM 

Per molti decenni, l’insulinoterapia ha costituito l'approccio primario alla gestione del DM, con l'uso di sospensioni di insulina ad azione intermedia come l'insulina lenta porcina, l'insulina zinco-protamina (PZI) e l'insulina protamina neutra di Hagedorn (NPH). Tuttavia, queste sospensioni hanno tre limiti fondamentali: 

1. Notevole variabilità da un giorno all’altro nell'azione dell'insulina, derivante dalle inaccuratezze del dosaggio (correlate alla procedura di risospensione non omogenea e all'uso delle siringhe per insulina) e all'assorbimento non costante dal deposito sottocutaneo; 
2. Necessità di fornire cibo al momento dell'iniezione per evitare l’ipoglicemia; 
3. Necessità di somministrare l'insulina ogni 12 ore (4). 

 

La combinazione di queste limitazioni comporta protocolli di trattamento e monitoraggio rigidi, intensi e talvolta opprimenti: i medici veterinari chiedono ai proprietari di seguire un programma coerente, che include la somministrazione di insulina (esattamente ogni 12 ore), subito dopo il pasto (con tipo e quantità di cibo identici), evitando soprattutto le leccornie. Sebbene la compliance a breve termine con questi requisiti possa essere fattibile, rappresenta una sfida impossibile nel lungo termine, soprattutto pensando che molti cani rifiutano talvolta di consumare un pasto completo esattamente all'ora in cui i proprietari vorrebbero farli mangiare. Inoltre, questi protocolli di trattamento comportano frequenti verifiche, e richiedono spesso mesi di regolazioni della dose prima di ottenere il controllo clinico (Figura 1). 

Nuovi sviluppi 

Negli ultimi anni, la gestione del DM nei cani ha subito una trasformazione significativa. Grazie ai progressi della medicina umana, l'endocrinologia veterinaria sta adottando sempre di più strategie farmacologiche e di monitoraggio innovative che hanno il potenziale di migliorare sia la prognosi che la qualità di vita dei cani che hanno ricevuto una diagnosi di DM. Le innovazioni più eclatanti in questo campo includono gli analoghi dell'insulina basale (che eliminano la necessità di fornire cibo al momento dell'iniezione, e richiedono una sola somministrazione giornaliera con un intervallo di tempo relativamente flessibile), gli inibitori del co-trasportatore-2 del sodio-glucosio (SGLT2i) e le terapie adiuvanti come il fenofibrato (5-9). Ognuna di esse offre un approccio unico per affrontare l'intricata fisiopatologia del DM, poiché si concentra sui vari aspetti che possono contribuire all'infiammazione sistemica, come ottimizzare la somministrazione di insulina, ridurre il riassorbimento renale del glucosio, modulare l'appetito e la sazietà, e ripristinare la funzione della barriera intestinale (5-9). Sebbene l'insulina continui a essere una componente fondamentale del trattamento, l'integrazione con SGLT2i e fenofibrato nel quadro terapeutico, rafforzata dal monitoraggio continuo del glucosio (CGM), riflette un grande cambiamento verso un approccio terapeutico multimodale basato sulla fisiologia. 

Monitoraggio continuo del glucosio

I progressi nella terapia sono supportati in modo significativo dall'utilizzo crescente dei dispositivi CGM (Figura 2) (10). Questi forniscono informazioni in tempo reale sulla variabilità glicemica, rivelando in modo efficace i pattern che le curve del glucosio tradizionali non riescono ad acquisire; in questo modo, è possibile ottimizzare la terapia in modo più rapido e sicuro rispetto al passato. Comprendere a fondo le dinamiche del glucosio nell'ambiente domestico è essenziale per valutare le nuove terapie, personalizzare gli approcci terapeutici, e garantire la sicurezza del paziente (10). Una discussione completa del CGM esula dallo scopo di questa revisione, ma nel corso dell'articolo sarà menzionata la sua integrazione come modalità di monitoraggio di base. È importante sottolineare che, se utilizzato correttamente (cosa che include l'applicazione corretta, il monitoraggio giornaliero da remoto, ecc.), il CGM riduce complessivamente i costi per il cliente e il numero di visite presso la clinica veterinaria, oltre a migliorare la qualità di vita. 

Formulazioni di insulina basale

Le formulazioni di insulina basale ricombinante sono progettate per fornire un'azione costante dell'insulina basale per un periodo minimo di almeno 24 ore (cioè, un profilo del tempo di azione esente da picchi) con bassa variabilità fra un giorno e l’altro. Studi recenti hanno iniziato a valutare l'applicazione di queste formulazioni nei cani, e stanno dimostrando risultati promettenti (7,8). Grazie alla bassa variabilità inter-giorno, con il monitoraggio tramite CGM è possibile ottenere rapidamente la titolazione della dose, puntando al contempo ad un nadir relativamente basso (fino a 50-60 mg/dL ovvero 2,8-3,3 mmol/L). Nella maggior parte dei cani, e utilizzando il CGM, si raggiunge un controllo glicemico adeguato con una sola somministrazione giornaliera, in meno di 3 settimane e senza verifiche ripetute di persona (Figura 3). Dopo aver stabilito la dose giornaliera appropriata, l'orario esatto dell'iniezione può essere flessibile, con una finestra di circa ± 2-3 ore circa rispetto all'orario abituale (ad es. se viene somministrata di solito alle 20:00, è accettabile somministrare l'insulina in qualsiasi momento tra le 18:00 e le 22:00). 

Queste formulazioni possono essere somministrate a prescindere dalla quantità, dal tipo e dall'orario del pasto. I nadir del glucosio appaiono solitamente subito prima del pasto, con un'iperglicemia postprandiale importante. In meno del 5% dei pazienti, a causa dell'iperglicemia postprandiale eccessiva, si ottiene un controllo adeguato solo mediante: 

1. aggiunta di un bolo di insulina durante un pasto, oppure
2. riduzione dei carboidrati digeribili nella dieta, oppure 
3. aggiunta di un SGLT2i (vedere di seguito). 

 

Tuttavia, secondo la nostra esperienza, il passaggio dal cibo secco a quello in scatola (della stessa dieta) in questa minoranza di casi è sufficiente per ottenere un controllo glicemico adeguato.

Disaccoppiando la somministrazione di insulina da programmi di alimentazione rigidi, le insuline basali alleviano il carico di lavoro dei proprietari di pet e facilitano regimi di trattamento più personalizzati. I proprietari possono fornire pasti più piccoli o più frequenti senza aumentare significativamente il rischio di ipoglicemia; in alcuni casi, può essere tollerata anche l'omissione del pasto. Tale flessibilità risolve i fattori critici che contribuiscono alla cosiddetta fatica del proprietario e alla possibile eutanasia prematura dei cani diabetici.

Grazie alla loro lunga durata d'azione, e poiché il successo del trattamento dipende dalla capacità di valutare l'effetto dell'iperglicemia postprandiale, raccomandiamo di iniziare la somministrazione ai cani delle formulazioni di insulina basale solo se sono monitorati con il CGM. Una volta raggiunto il controllo glicemico, raccomandiamo di utilizzare il CGM in modo intermittente: ogni pochi mesi o quando c'è un cambiamento nei segni clinici o nella routine quotidiana (ad es. modifica della dieta, esercizio fisico, ecc.)

Attualmente, utilizziamo due formulazioni di insuline basali nei cani, con protocolli ed esiti clinici simili: insulina degludec e insulina glargina 300 U/mL. I protocolli dettagliati di bilanciamentodella dose per entrambe le formulazioni sono disponibili online (open access) (7,8). Entrambe le formulazioni sono fornite come soluzioni limpide che non richiedono miscelazione né risospensione prima di prelevare una dose, aumentando così l'accuratezza del dosaggio rispetto alle formulazioni di insulina in sospensione. La ricerca condotta su Beagle appositamente allevati ha dimostrato che entrambe le formulazioni mostrano una variabilità inter-giorno minore rispetto all'insulina lenta porcina, offrendo così vantaggi significativi in termini di sicurezza e necessità inferiori di monitoraggio (11).

Noi raccomandiamo di iniziare la somministrazione di entrambi i prodotti a 0,5 U/kg ogni 24 ore nei cani diabetici nuovi al trattamento. I cani già trattati con sospensioni di insulina ogni 12 ore possono passare a glargina U-300 ogni 24 ore oppure a degludec con una dose iniziale superiore del 30% (ad esempio, un cane trattato con 10 U di NPH ogni 12 ore passerebbe a 13 U di degludec ogni 24 ore), con l'obiettivo di raggiungere infine dosi giornaliere totali simili.

Insulina degludec è un analogo dell'insulina umana ricombinante in cui l’aminoacido  in posizione B30 è sostituito da un acido grasso (acido esadecanedioico) legato alla posizione B29 tramite uno spaziatore glutamico. Dopo l'iniezione nel tessuto sottocutaneo, forma multiesameri che si dissociano gradualmente in modo costante (a differenza dei cristalli di insulina nelle insuline in sospensione). Dopo la dissociazione, l'insulina degludec si lega in modo reversibile all'albumina che la protegge dalla degradazione, tampona le sue concentrazioni sieriche, e aumenta ulteriormente l'emivita e la densità (12,13). Nei cani, l'insulina degludec ha una durata d'azione >20 ore, accompagnata da un profilo del tempo di azione piatto (14). 

In un recente studio clinico, l'insulina degludec è risultata sicura ed efficace come iniezione una volta al giorno per circa l'80% dei cani diabetici, con una dose mediana finale di 1,3 U/kg (intervallo 0,4-2,2 U/kg) raggiunta in una mediana di 14 giorni (intervallo 3-32). Questi promettenti risultati sono stati raggiunti nonostante la percentuale elevata (79%) di comorbilità nella popolazione dello studio (8). Attualmente, il prezzo del prodotto negli USA è di circa $0,13/unità, cosa che la rende una delle formulazioni di insulina più convenienti (Tabella 1). Grazie agli esiti clinici eccellenti, è oggi la nostra prima scelta per la maggior parte dei cani diabetici.

 

Tabella 1. Prezzi correnti dell'insulina negli USA, dal settembre 2025. Il testo in grassetto indica le formulazioni di insulina basale (nei cani).

Insulina	Concentrazione	Volume del flaconcino / della penna	Numero di unità	$	$/unità
Glargina U-100	U-100	5 x 3 mL	1500	35	0,02
NPH/regolare 70/30	U-100	10 mL	1000	60	0,06
Degludec	U-100 oppure U-200	3 mL	1000	130	0,06
Vetsulin	U-40	10 mL	400	70	0,18
Prozinc	U-40	10 mL	400	110	0,28
Glargina U-300	U-300	3 x 1,5 mL	1350	495	0,36
Nota: Detemir è fuori produzione a livello globale e non è più disponibile in molti Paesi

 

La struttura dell’insulina glargina 300 U/mL è identica a quella  dell’insulina glargina 100 U/mL, ma essendo tre volte più concentrata, il volume unitario – e di conseguenza l'area superficiale della gocciolina – è inferiore cosa che rallenta l'assorbimento dal deposito sottocutaneo. Questo produce una durata d'azione prolungata e un profilo farmacocinetico più flat rispetto alla glargina 100 U/mL. Inoltre, glargina U-300 è meno potente di altre formulazioni, cosa che potrebbe essere un vantaggio nei pazienti di piccola taglia. 

Uno studio clinico multi-istituzionale condotto su 95 cani di proprietà, ha mostrato un controllo glicemico buono o eccellente nella maggior parte dei casi trattati con glargina 300 U/mL come monoterapia; tuttavia, solo circa il 60% dei casi era sotto controllo con una singola somministrazione giornaliera. La dose mediana finale di 1,9 U/kg (intervallo 0,2-5,2 U/kg) è stata raggiunta in una mediana di 16 giorni (intervallo 3-99 giorni) con il 72% dei cani sotto controllo in meno di 30 giorni. Questi risultati sono stati raggiunti nonostante la percentuale elevata (60%) di comorbilità nella popolazione dello studio, e un terzo di tutti i cani aveva un ipercortisolismo concomitante (7).

Attualmente, il prezzo di glargina 300 U/mL negli USA è di circa $0,36/unità, cosa che la rende una delle formulazioni di insulina più costose (Tabella 1). Nei cani di taglia piccola, dove è richiesto un dosaggio minimo , glargina 300 U/mL potrebbe essere un'ottima scelta grazie alla sua bassa potenza. Nell’uomo, insulina glargina 100 U/mL ha un profilo farmacodinamico relativamente prolungato ed “esente da picchi”, oltre a una variabilità inter-giorno ridotta rispetto alle tradizionali insuline in sospensione ad azione intermedia, sebbene sia chiaramente inferiore all’insulina glargina 300 U/mL. Non è noto se ciò valga anche nei cani. Sebbene questa formulazione sia stata utilizzata nei cani con iniezioni ogni 12 ore (15,16) la sua utilità come insulina basale non è stata studiata nei cani.

Inibitori di SGLT2 nel DM canino

Gli inibitori del co-trasportatore-2 del sodio-glucosio hanno rivoluzionato la gestione del DM di tipo 2 nell’uomo e nei gatti, consentendo una riduzione del glucosio insulino-indipendente attraverso la promozione dell'escrezione urinaria di glucosio. I vantaggi di questi inibitori vanno oltre il semplice controllo glicemico, poiché hanno dimostrato effetti cardioprotettivi e nefroprotettivi anche nelle persone non diabetiche. Esiste quindi un interesse crescente ad esplorare se simili benefici possano essere validi per i pazienti canini con DM naturale (5). A differenza della maggior parte dei gatti e delle persone, i cani diabetici non sono più capaci di produrre insulina, e non è pertanto previsto che siano trattati con SGLT2i come monoterapia. Piuttosto, gli SGLT2i potrebbero essere utili nei cani, in combinazione con le iniezioni di insulina. Pertanto, è meno probabile che la complicanza più importante dell’uso degli SGLT2i nell’uomo (17) e nei gatti, ovvero la chetoacidosi diabetica euglicemica (eDKA), risulti un problema importante nei cani. Tuttavia, gli SGLT2i potrebbero aumentare il rischio di ipoglicemia indotta dall'insulina (5,18). 

Ad oggi sono disponibili due report a revisione paritetica sulla somministrazione di SGLT2i nel DM canino, di cui uno su canagliflozin (disponibile in commercio in alcuni Paesi) e uno su DWP16001, un SGLT2idi ultima generazione. Entrambi gli studi hanno valutato gli SGLT2i come terapia adiuvante una sola volta al giorno in associazione all'insulina ad azione intermedia, e in entrambi gli studi la somministrazione di SGLT2i ha ridotto i livelli di glucosio e la necessità di diminuire la dose di insulina, oltre a non produrre casi di eDKA (5,19). Utilizzando il CGM per il monitoraggio, si è visto che gli SGLT2i riducevano la variabilità del glucosio, ma aumentavano la frequenza dei bassi livelli di glucosio interstiziale (sebbene non sia stata segnalata alcuna ipoglicemia clinica) (19). Quando somministrati per mesi, gli SGLT2i hanno causato una perdita di peso (5). Sebbene non siano ancora stati pubblicati studi al momento della stesura di questo articolo, velagliflozin e bexagliflozin (entrambi disponibili come formulazioni veterinarie autorizzate in alcuni Paesi) e anche dapagliflozin, sembrano essere efficaci nei cani con risultati simili a quelli sopra menzionati. A seconda del dosaggio, questi farmaci potrebbero causare un aumento della poliuria e della polidipsia. 

Nel complesso, in base a questi studi e alla nostra esperienza clinica, consideriamo l'uso di SGLT2i nei cani diabetici che sono difficili da controllare con la sola insulina, soprattutto quando l'insulinoresistenza causa un fabbisogno di insulina molto elevato (riducendo quindi potenzialmente il costo complessivo del trattamento), o nei cani che non sono ben controllati con un'insulina basale a causa dell'iperglicemia postprandiale eccessiva.

Nell’uomo, oltre all'eDKA e all'ipoglicemia, gli SGLT2i aumentano il rischio di infezioni delle vie urinarie micotiche e deplezione di volume (18). Sebbene questi effetti avversi non siano stati osservati negli studi condotti finora sui cani, le dimensioni ridotte del campione e i brevi periodi di follow-up limitano le conclusioni che si possono trarre. Pertanto, prima che queste molecole possano essere ampiamente raccomandati, sono essenziali un attento monitoraggio e studi più ampi e più a lungo termine su popolazioni di cani di proprietà. Il loro utilizzo richiede probabilmente l'integrazione con il CGM e il monitoraggio dei chetoni ematici, al fine di identificare precocemente il rapporto rischi/benefici del trattamento.

Fenofibrato e barriera intestinale 

In modelli multipli di DM (inclusi pazienti umani, roditori, cani e gatti), l'iperglicemia esita in disfunzione della barriera intestinale e alterazioni del microbiota intestinale, che contribuiscono poi all'infiammazione intestinale e sistemica e all'instabilità metabolica (6,20-23). Il fenofibrato è un agonista del PPARα (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alpha, recettore alfa attivato dal proliferatore del perossisoma) ed è ampiamente utilizzato per trattare l'iperlipidemia. Ha recentemente attirato l'attenzione inendocrinologia veterinaria per i suoi potenziali effetti che vanno oltre il controllo dei lipidi, in particolare nel contesto del miglioramento della funzione della barriera intestinale nel DM. Nei cani diabetici, il fenofibrato può aiutare a ripristinare la funzione della barriera intestinale e migliorare la gestione complessiva del DM (6,23). Alla dose di 10 mg/kg PO ogni 24 ore, una formulazione nano-cristallina micronizzata di fenofibrato migliora l'integrità della barriera epiteliale intestinale aumentando l'espressione delle proteinetight junction, riducendo la permeabilità aibatteri , rallentando l'infiltrazione linfocitaria epiteliale intestinale, e diminuendo l'infiammazione sistemica (6,23). Le formulazioni di fenofibrato generico potrebbero richiedere un aumento di questa dose di circa il 50% (Figura 4). 

Noi utilizziamo abitualmente il fenofibrato per trattare l'iperlipidemia nei cani diabetici e non diabetici, a un intervallo di dose di 2-20 mg/kg senza effetti avversi apparenti. Resta da dimostrare, tramite studi clinici a lungo termine, se i miglioramenti nella funzione della barriera intestinale nei cani diabetici si traducano in benefici clinici tangibili (come miglior controllo glicemico, riduzione dei fabbisogni di insulina o aumento dell’aspettativa di vita). Tuttavia, l'esperienza clinica suggerisce attualmente una riduzione nella frequenza complessiva dei segni gastrointestinali nei cani diabetici. 

Conclusione

La combinazione di analoghi dell'insulina basale e CGM costituisce un gigantesco passo avanti nella gestione del DM canino, semplificando le cose per il medico veterinario e rendendo sostanzialmente meno stressante, meno dispendiosa in termini di tempo, e solitamente meno costosa la vita per il proprietario. I prodotti a base di insulina basale dimostrano profili farmacodinamici più prevedibili e un'azione più prolungata rispetto alle formulazioni di insulina tradizionali, riducendo così la variabilità inter-giorno del glucosio e facilitando regimi di dosaggio semplificati. Se utilizzati insieme al monitoraggio CGM e, in casi selezionati, all'insulina prandiale adiuvante, queste formulazioni contribuiscono a migliorare il controllo glicemico, aumentare la qualità di vita, e prolungare la sopravvivenza a lungo termine dei cani diabetici. Gli SGLT2i sono promettenti anche per la futura gestione multimodale del DM canino, soprattutto se integrati con gli analoghi dell'insulina basale e la titolazione guidata dal CGM. Allo stesso modo, il fenofibrato può aiutare ad alleviare le complicanze del DM, e la ricerca futura dovrebbe dare priorità a studi clinici più ampi e controllati che valutino questi adiuvanti dell'insulina e il loro effetto sugli esiti clinici. 

Riferimenti

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