Nefropatia canina

Introduzione

Il termine “nefropatia” comprende un ampio gruppo di malattie congenite e acquisite che influenzano l’integrità o la funzione del rene (1). In caso di perdita parziale o totale di alcune delle diverse funzioni renali, la salute generale del cane può essere gravemente compromessa, ed è prevedibile la comparsa di un ampio spettro di segni sistemici acuti o cronici. Ciò sottolinea la necessità di un approccio diagnostico approfondito e sistematico, nonché dell’uso di analisi più specifiche per definire chiaramente la condizione sottostante e le manifestazioni del problema renale. 

L’uso di termini come “danno renale acuto” (AKI) o “nefropatia cronica” (CKD) non deve nascondere la necessità di una diagnosi dettagliata, per determinare la strategia terapeutica e l’aspettativa per ogni singolo animale. Il valore di questi termini risiede principalmente nel beneficio di classificazione e standardizzazione. Tuttavia, nella CKD precoce, l’approccio non punta solo ad affrontare in modo sintomatico i segni clinici, ma deve anche tentare di identificare l’eziologia primaria, con l’obiettivo di influenzare o rallentare il decorso della malattia. 

Nefropatia cronica  

La nefropatia cronica (CKD) è una condizione progressiva e irreversibile in cui i reni perdono nel tempo la capacità funzionale. Sebbene il pattern istologico della nefrite interstiziale cronica sia piuttosto uniforme e consenta raramente di identificare la malattia primaria negli stadi avanzati, le cause sottostanti tra cui condizioni genetiche, infettive, tossiche, immunitarie o degenerative, possono variare. La nefropatia cronica può quindi essere considerata il risultato irreversibile di una varietà di malattie croniche (1). L’opinione corrente è che la CKD nei cani sia spesso causata da una glomerulopatia, dove i disturbi metabolici derivanti e la proteinuria danneggiano progressivamente il comparto tubulo-interstiziale. Purtroppo, la CKD viene spesso diagnosticata tardi nel suo decorso, quando le opzioni terapeutiche sono limitate e orientate principalmente al supporto sintomatico o palliativo. L’approccio diagnostico per un cane con sospetta CKD prevede in genere 4 passaggi: 

1. Conferma della nefropatia e della sua cronicità. 
2. Identificazione dell’eziologia sottostante. 
3. Stadiazione e caratterizzazione delle conseguenze cliniche e metaboliche della CKD. 
4. Valutazione del rischio di progressione e aspettativa di vita. 

La diagnosi di CKD si basa sulle informazioni raccolte mediante anamnesi, esame obiettivo, dati clinico-patologici e riscontri della diagnostica per immagini. Occorre escludere con certezza (o minimizzare nei casi ad eziologia mista) le cause prerenali e post-renali dell’azotemia, e accertarsi che la malattia sia presente da più di tre mesi. In genere, la diagnosi di CKD risulta dall’osservazione indiretta di una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) attraverso l’aumento della concentrazione sierica dei marker creatinina o dimetilarginina simmetrica (SDMA) (ad es. azotemia persistente), di un’anomalia della funzione glomerulare (ad es. proteinuria renale persistente) o della funzione tubulare (ad es. perdita della capacità di concentrazione delle urine, perdita inappropriata di potassio, glucosio o bicarbonato nelle urine), o di un’alterazione della struttura renale (ad es. cisti, infarti, uroliti o neoplasia). Poiché nessuna di queste variabili diagnostiche è patognomonica di CKD, la diagnosi finale deve sempre includere un approccio allargato che combini test ematologici ed esame delle urine (1,2). 

Secondo le raccomandazioni dell’International Renal Interest Society (IRIS), i criteri per la diagnosi di CKD devono includere un rialzo di creatinina o di SDMA in combinazione con una ridotta capacità di concentrazione urinaria (USG < 1,030) e un criterio di cronicità (persistenza di alterazioni nei valori di laboratorio, ecografia e palpazione). Negli stadi iniziali della CKD, è possibile che la concentrazione delle urine non sia ancora modificata e il sospetto potrebbe emergere in caso di: 

• progressivo aumento della creatinina o della SDMA sierica pur rimanendo entro l’intervallo di riferimento, 
• SDMA persistentemente elevata in assenza di cause prerenali evidenti; 
• diagnostica per immagini anomala o proteinuria renale persistente (cioè, rapporto urinario proteine urinarie/creatinina urinaria [UPC] > 0,5) (2).

Va sottolineato che persino la valutazione della possibile nefropatia in stadio iniziale non può mai essere considerata completa senza un esame delle urine, a prescindere se serva a identificarne la causa o le conseguenze. La sola azotemia non equivale alla presenza di una nefropatia, poiché riflette unicamente un’alterazione della funzionalità renale o delle vie urinarie, persino quando viene “confermata” utilizzando biomarcatori sensibili di CKD precoce come SDMA. Un aumento nelle concentrazioni sieriche di creatinina o SDMA può essere osservato anche per cause prerenali (ad es. disidratazione o ipovolemia) e post-renali (ad es. ostruzione o rottura delle vie urinarie), come pure in caso di disturbi renali primari. 

Il valore della diagnostica per immagini, come l’ecografia, per la diagnosi precoce di CKD dipende in larga misura dall’esperienza dell’operatore, con il rischio di scambiare per anomalie le varianti normali. La diagnostica per immagini deve comunque far sempre parte integrante della valutazione renale, poiché può indicare alterazioni specifiche nell’architettura renale, con importanti considerazioni terapeutiche (Figura 1). Ad esempio, l’identificazione di cisti renali multiple può indicare un’eziologia genetica della CKD; la presenza di pielectasia moderata e dilatazione ureterale può indicare un uretere ectopico con CKD secondaria; oppure, la presenza di uroliti può indicare episodi ripetuti di uropatia ostruttiva con CKD secondaria. 

La semplice identificazione di CKD non è mai sufficiente nella valutazione diagnostica. A seconda della gravità, potrebbe trattarsi semplicemente di un riscontro incidentale senza alcuna pertinenza con la condizione clinica attuale, oppure essere una malattia in stadio terminale (Figure 2 e 3). La diagnosi di CKD va quindi raffinata valutandone la gravità (stadiazione) e stabilendo un elenco reale delle relative complicanze cliniche e metaboliche per il soggetto (1). Questo approccio dettagliato punta a fornire una base per la prognosi e stabilire un piano di trattamento personalizzato. Una prima valutazione della gravità della malattia si basa solitamente sulla stadiazione, utilizzando le concentrazioni sieriche di creatinina e SDMA, seguendo i criteri IRIS (Tabella 1). È importante sottolineare che il sistema di stadiazione non ha come obiettivo diagnosticare la CKD, ma piuttosto costituire la base per una nomenclatura standardizzata, e fornire linee guida per il trattamento e il monitoraggio dopo la conferma della diagnosi di CKD, e quando la funzione renale del cane è stabile. I sub-stadi della CKD si basano sulla presenza di proteinuria (tramite UPC) e ipertensione sistemica (misurata come pressione arteriosa sistolica, PAS), le due principali complicanze associate a una progressione più rapida della CKD (2). 

 

Tabella 1. Stadiazione della CKD canina (da (2)).

Poiché nella malattia avanzata sono prevedibili squilibri metabolici multipli, negli stadi avanzati rispetto agli stadi iniziali della CKD gli interventi diagnostici aumentano. Il valore di un approccio personalizzato e sistematico è particolarmente evidente nell’esempio dell’ipertensione sistemica. I cani con CKD sono a rischio di ipertensione in qualsiasi stadio della malattia, ma questo rischio aumenta con la progressione della malattia. Sebbene sia improbabile che un cane con CKD in Stadio 1 sviluppi complicanze ipertensive, è possibile che si verifichi un distacco di retina (con associata cecità), il che sottolinea l’importanza di una valutazione sistematica della pressione arteriosa in tutti i cani con sospetta CKD. Uno studio recente ha dimostrato che la cistatina B urinaria consente di distinguere i cani con CKD stabile da quelli con CKD progressiva (3). Questo biomarcatore di danno renale va quindi considerato sia per la caratterizzazione iniziale che per follow-up dei cani con CKD. Una checklist completa (Tabella 2) può servire per stabilire un elenco di problemi prioritari e personalizzati per un cane con CKD e un piano di trattamento appropriato (1). 

 

Tabella 2. Checklist segni di CKD.

 

Danno renale acuto (AKI)

Per danno renale acuto si intende un danno di nuovo esordio del parenchima renale (4). A seconda della sua specificità ed estensione, può interessare una, più di una, o tutte le funzioni renali, mentre quando la funzionalità renale non è visibilmente alterata può essere identificato misurando specifici biomarker (ad es. cilindruria; glicosuria; gamma-glutamil transferasi (GGT) urinaria, cistatina B urinaria o lipocalina associata alle gelatinasi dei neutrofili [NGAL] urinaria). Diversi meccanismi possono causare AKI (Tabella 3); inoltre, a seconda della presentazione, è possibile distinguere tra AKI primaria o secondaria ad altre patologie (5). Le forme primarie (ad es. tossicità, leptospirosi) tendono ad arrivare in struttura con stadi avanzati di insufficienza renale, e la diagnosi di AKI è solitamente chiara (Figura 4). Nelle forme secondarie, i segni clinici prevalenti sono di solito quelli della malattia primaria (ad es. sepsi, pancreatite acuta) e il coinvolgimento renale tende a essere più subdolo. Tuttavia, anche quando è secondaria, l’AKI può causare un’insufficienza catastrofica e potenzialmente letale, e persino le forme lievi di AKI secondaria hanno dimostrato di influenzare fortemente l’esito della malattia primaria. Ad esempio, in uno studio recente, il 40% dei cani sottoposti a chirurgia per peritonite settica ha ricevuto diagnosi di AKI alla presentazione o durante il ricovero (6). I cani colpiti avevano l’80% in meno di probabilità di sopravvivenza alla dimissione rispetto ai cani non colpiti (tassi di mortalità del 39% contro 9%). Pertanto, i medici veterinari devono mantenere alta l’attenzione ed effettuare un monitoraggio proattivo nei cani con patologie a rischio di AKI, prima che l’insufficienza renale prevalga nel quadro clinico. 

 

Tabella 3. Principali cause di AKI nel cane.

La diagnosi di AKI si basa su una combinazione di dati anamnestici, riscontri della visita clinica e dei test di laboratorio che documentino un declino acuto (entro 48 ore) della funzione renale e/o un aumento dei biomarcatori del danno renale. Un aumento della creatinina sierica di 0,3 mg/dL (26 µmol/L), anche nell’intervallo di riferimento, va considerato diagnostico per AKI. Sebbene possa essere la conseguenza funzionale di una condizione prerenale primaria (ad es. disidratazione, ipovolemia) e non di un danno reale del parenchima renale, questa alterazione rappresenta nella migliore delle ipotesi una situazione non ottimale per il rene e quindi un rischio di danno. Questa definizione, basata esclusivamente sulla creatinina sierica, non va considerata una giustificazione valida per non eseguire l’esame delle urine in un paziente sospetto. La presenza contemporanea di azotemia progressiva e USG elevato può indicare la necessità di ottimizzare la fluidoterapia e migliorare lo stato del volume vascolare (Figure 5-6). Anche quando associata a una funzionalità renale apparentemente stabile, la presenza di cilindri granulari multipli nelle urine di un cane in condizioni critiche giustifica sempre un esame dettagliato dello stato cardiovascolare, del controllo della malattia primaria (ad es. sepsi), e impone di considerare la possibilità di complicanze infettive o infiammatorie secondarie (ad es. sepsi, pancreatite) e l’appropriatezza dei farmaci utilizzati. Il ruolo della diagnostica per immagini nella diagnosi di AKI ha lo scopo principale di identificare l’eziologia primaria della malattia ed escludere una CKD sottostante non riconosciuta, con forti implicazioni prognostiche. Come per la CKD, una diagnosi di AKI non deve limitarsi al alla diagnosi, ma includere la stadiazione (Tabella 4) e una valutazione approfondita delle alterazioni metaboliche associate (vedere la checklist dell’AKI nella Tabella 5). Ciò consente di stabilire un piano personalizzato di trattamento e monitoraggio. 

 

Tabella 4. Classificazione IRIS dell’AKI (9).

 

Tabella 5. Checklist segni di AKI.

Focalizzandosi sul danno invece che sulla compromissione funzionale, la nuova nomenclatura dell’AKI sottolinea l’importanza della diagnosi precoce riconoscendo la presenza del danno prima che la compromissione domini il quadro (4). Un passo successivo potrebbe essere evidenziare ulteriormente il tipo di malattia e di danno: più attivo andrebbe affrontato, a livello diagnostico, con un approccio più aggressivo rispetto a una forma inattiva di AKI, per invertire il decorso della malattia ed evitare l’ulteriore danno renale. La disponibilità di nuovi biomarcatori (ad es. cistatina B urinaria, NGAL) può quindi migliorare la nostra capacità di valutare questo aspetto della malattia. Questo concetto può tuttavia confondere la distinzione tra CKD e AKI, poiché a livello clinico una CKD rapidamente progressiva può non essere molto diversa da un’AKI a lenta progressione, come suggerito in una recente review (11). 

Malattia acuta su cronica

L’esacerbazione acuta di una CKD nota (“nefropatia acuta su cronica”) è una forma particolare di AKI in cui il rene era già danneggiato prima dell’esordio del danno attuale (12). Tuttavia, le condizioni esatte del rene in quel momento sono raramente note e di solito il medico veterinario può solo ipotizzare l’AKI su un rene apparentemente intatto, o l’AKI su un rene palesemente già danneggiato. Queste forme miste acuto-croniche di nefropatia sono piuttosto diffuse data la predisposizione degli animali con CKD a soffrire di episodi di scompenso acuto su cronico e dall’altra parte alle frequenti conseguenze croniche nei cani con AKI con recupero solo parziale (cronico su acuto). Le caratteristiche miste della nefropatia acuta e cronica sono solitamente affrontate come già detto, cioè come per un cane con AKI nelle fasi attive e un cane con CKD nelle fasi stabili e tranquille. Ciò sottolinea ulteriormente l’importanza di considerare l’attività della malattia invece di concentrarsi esclusivamente sulle tempistiche della malattia. 

Glomerulopatie (GD)

Sono un insieme eterogeneo di nefropatie, caratterizzate principalmente da un pattern di filtrazione glomerulare qualitativamente anomalo con proteinuria renale persistente (Tabella 6) (13). Quasi tutte le GD nel cane sono croniche, con una marcata tendenza a progredire per le conseguenze della proteinuria (edema, ipertensione sistemica, malnutrizione proteica, tromboembolia) fino a una malattia dominata da azotemia e uremia a esordio lento. Talvolta, nel cane si riconosce una forma acuta della malattia, ad esempio nelle infezioni da Borrelia burgdorferi. 

 

Tabella 6. Principali cause di GD nel cane (14).

 

Ai fini clinici e terapeutici è essenziale una differenziazione tra malattie immunomediate e non immunomediate. La GD immunomediata rappresenta un sottoinsieme importante, sebbene la prevalenza vari geograficamente (ad es. Regno Unito 27%, USA 48%) ed è improbabile che gli animali rispondano in modo soddisfacente al trattamento antiproteinurico standard senza contrastare la malattia immunitaria sottostante (15,16). Tuttavia, l’immunosoppressione ha solo effetti negativi nei cani con GD non immunomediata. Una biopsia renale con valutazione approfondita (incluse colorazioni specifiche per microscopia ottica, immunofluorescenza e microscopia elettronica) è oggi l’unica possibilità per differenziare queste eziologie (Figura 7), ed è quindi estremamente raccomandata, in particolare negli stadi iniziali della malattia (quando un cane è proteinurico ma non azotemico o solo leggermente azotemico). Poiché la GD immunomediata può essere secondaria a malattie infettive e parassitarie croniche, è opportuno effettuare uno screening approfondito, basato sulle malattie prevalenti nell’area geografica di interesse. Le principali infezioni associate alla GD canina nell’Europa centrale includono leishmaniosi, dirofilariosi, babesiosi, erlichiosi, anaplasmosi e borreliosi, nonché infezioni localizzate di varie eziologie (ad es. ascesso, polmonite lobare, prostatite o discospondilite) (17). 

Una conferma dell’origine glomerulare delle proteine urinarie può essere ottenuta con l’elettroforesi delle proteine urinarie SDS-AGE o SDS-PAGE, che può differenziare le proteine voluminose (origine glomerulare) da quelle piccole (origine tubulare). Tuttavia, questo non sostituisce una biopsia renale, poiché non può determinare l’eziologia sottostante, né il meccanismo patologico (13). 

Si raccomanda quindi come per AKI o CKD una diagnostica approfondita. Particolare attenzione va riservata alla valutazione dell’ipertensione sistemica (misurazione ripetuta della pressione arteriosa, esame del fondo oculare), del rischio tromboembolico e relative complicanze (test viscoelastici dell’emostasi, cioè, tromboelastometria), della presenza di edema o versamenti (esame obiettivo, ecografia point-of-care), e dello stato nutrizionale (BCS, MCS, rilevazioni seriate del peso corporeo) (18). 

Altre nefropatie

Sebbene la maggior parte delle nefropatie possa essere raggruppata in una dei 3 gruppi sopra descritti, alcune compromissioni della funzionalità negli stadi iniziali potrebbero non rientrare in alcuna di queste categorie. Ad esempio, se un difetto è specifico del trasportatore tubulare, la glicosuria renale non evolve solitamente in CKD azotemica. Ciò contrasta con la sua controparte tubulare più estesa, ovvero la sindrome di Fanconi, che mostra un’ampia gamma di tipi di disfunzione tubulare e sviluppo progressivo dell’azotemia. Altri difetti del trasporto tubulare (ad es. cistinuria) possono manifestarsi principalmente come condizioni ostruttive delle basse vie urinarie secondarie alla formazione di uroliti. Specifici disturbi dell’equilibrio acido-base (ad es. acidosi tubulare renale) possono produrre segni clinici per lo più correlati a disturbi metabolici (ad es. ipokaliemia, acidosi metabolica), anche se tendono di solito a progredire nel tempo in CKD. In qualità di regolatore principale della pressione arteriosa, il rene viene solitamente indagato nelle forme idiopatiche sospette di ipertensione sistemica. Tuttavia, la differenziazione iniziale tra ipertensione primaria (idiopatica) e ipertensione renale secondaria associata a CKD in stadio iniziale può essere effettivamente impossibile in alcuni cani se non sono azotemici. Le nefropatie focali (ad es. infarti renali, neoplasia renale o ascessi renali) possono essere riscontrate incidentalmente in assenza di conseguenze metaboliche o funzionali, sebbene in alcuni cani possano provocare ematuria che richiede solitamente una valutazione mediante diagnostica per immagini. 

Conclusione

Nonostante la tendenza a semplificare la nomenclatura delle nefropatie utilizzando termini generali come nefropatia cronica, danno renale acuto, o glomerulopatie proteino-disperdenti, ciò non deve mascherare l’esigenza principale: una diagnosi appropriata per identificare l’eziologia esatta del problema, per progettare un approccio terapeutico adeguato. Inoltre, l’approccio diagnostico dovrebbe includere una stadiazione o classificazione completa, e una caratterizzazione approfondita delle complicanze cliniche, di laboratorio e metaboliche della malattia, al fine di personalizzare il trattamento in base alle effettive esigenze del cane. 

Riferimenti

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