Preguntas y respuestas sobre el tratamiento actual de la diabetes mellitus felina

Introducción

La diabetes mellitus (DM) es una de las endocrinopatías más frecuentes que generalmente se debe a la deficiencia o ausencia de secreción de insulina por parte de las células β pancreáticas, acompañada de la resistencia periférica a la insulina. Hay varios factores que pueden contribuir a la patogenia, pero el punto en común para el desarrollo de DM en el gato es la incapacidad de las células β pancreáticas para secretar la suficiente insulina que permita mantener la normoglucemia (1). La DM felina comparte muchas similitudes con la DM tipo 2 humana, incluyendo factores de riesgo como la obesidad, la edad avanzada y la inactividad física, así como el probable patrón de herencia poligénica (2,3). Sin embargo, en muchos gatos, también están involucrados factores endocrinos responsables de la resistencia a la insulina, como el hipersomatotropismo (HST), también conocido como acromegalia, el hiperadrenocorticismo (HA) de origen natural y el tratamiento con esteroides exógenos. Estos casos de diabetes antes se incluían en el grupo de “otros tipos específicos de diabetes”. Por lo tanto, la patogenia de la DM puede variar significativamente de un gato a otro (Figura 1) (1) y es fundamental que los veterinarios identifiquen la causa o causas probables de la DM en el momento del diagnóstico, ya que el tratamiento orientado a dichas causas puede favorecer un mejor control de la diabetes. Algunos gatos diabéticos pueden lograr la resolución clínica de la DM durante el tratamiento, siendo posible interrumpir el tratamiento antihiperglucémico sin que se vuelva a desarrollar hiperglucemia. Esta situación es la denominada “remisión diabética”. 

Figura 1. Tres gatos diabéticos con etiologías probablemente diferentes de diabetes mellitus (DM). (a) Gato diabético con sobrepeso, en el que la resistencia a la insulina asociada al exceso de peso probablemente contribuya a la DM; (b) Gato diabético con hipersomatotropismo (HST). Obsérvense los cambios fenotípicos asociados a la acromegalia, como el prognatismo inferior y el agrandamiento de las patas; (c) Gato Burmés con DM; esta raza está predispuesta a la DM en Europa y Australia. 
© Ruth F. Gostelow

 

La insulina ha sido durante mucho tiempo el único fármaco autorizado para gatos diabéticos, pero actualmente en muchos países también se ha autorizado el tratamiento alternativo con inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (SGLT2), como la velagliflozina (Figura 2). Estos fármacos reducen la hiperglucemia al antagonizar la proteína SGLT2 en los túbulos renales, provocando la pérdida de glucosa por vía urinaria. Se cree que esta mejoría inicial de la hiperglucemia proporciona un periodo de descanso y recuperación de las células β y, por tanto, en los pacientes que responden al tratamiento con inhibidores de SGLT2 se puede mantener el control continuado de la DM, gracias en gran medida a la función endógena de las células β (4). Aunque los inhibidores de SGLT2 se han autorizado hace varios años en muchos países, algunos aspectos de su uso pueden seguir generando incertidumbre, tanto entre los veterinarios como entre los tutores de mascotas. Este artículo tiene como objetivo aumentar la confianza del veterinario respecto al uso de los inhibidores de SGLT2, abordando las posibles dudas que les puedan surgir.

Figura 2. La insulina (a) y los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (b), como los mostrados aquí, ofrecen dos opciones terapéuticas alternativas autorizadas para los gatos diabéticos. 
© por cortesía de Boehringer Ingelheim

 

¿Cómo elegir entre un inhibidor de SGLT2 y la insulina?

Para decidir si, en un gato en concreto, es más adecuado el tratamiento con un inhibidor de SGLT2 o con insulina hay que tener en cuenta tanto los hallazgos clínicos del paciente como las preferencias del tutor. Los inhibidores de SGLT2 proporcionan un control glucémico eficaz en muchos pacientes, pero están contraindicados en ciertos casos, como en gatos con cetosis, pancreatitis clínica o clínicamente en mal estado, y se deben utilizar con precaución en gatos con enfermedad renal crónica. En estos casos, el tratamiento con insulina es más adecuado (4). 

Por lo tanto, lo más probable, es que el dilema de utilizar un inhibidor de SGLT2 o insulina, se plantee en gatos recién diagnosticados, clínicamente en buen estado, sin comorbilidades evidentes y sin signos de cetosis, ya que ambas opciones pueden ser adecuadas. En este contexto, la decisión entre estas dos opciones normalmente se basa en el diálogo con el tutor. En el Recuadro 1 se resumen los puntos que se pueden plantear durante las conversaciones con los tutores a la hora de hablar sobre las opciones terapéuticas. Entre los posibles beneficios de los inhibidores de SGLT2, respecto a la insulina, se incluyen la administración oral una vez al día, la dosificación estándar según el peso corporal y el riesgo mínimo de hipoglucemia clínica (4). Estos beneficios pueden resultar atractivos para muchos tutores de gatos diabéticos, sobre todo teniendo en cuenta que la hipoglucemia es un motivo de preocupación del tutor que puede impactar en su vida social por el temor a dejar solo al gato o al cuidado de otras personas (5). Sin embargo, una diferencia notable entre ambas opciones, que podría resultar menos evidente para los tutores, es la relacionada con la remisión de la diabetes. Por lo tanto, el veterinario debe ofrecer asesoramiento al respecto, lo que se analizará con más detalle a continuación.

 

Recuadro 1. Lista de verificación recomendada de aspectos a tener en cuenta a la hora de decidir entre el tratamiento con insulina o con inhibidores de SGLT2 en un gato recién diagnosticado de DM, por lo demás sano y sin cetosis.

¿Tiene el tutor una clara preferencia por un tratamiento oral de una sola toma diaria (inhibidor de SGLT2) frente a las inyecciones de insulina dos veces al día? En la respuesta puede influir el estilo de vida del tutor y del gato, el temperamento del gato y la actitud del tutor respecto a la administración de inyecciones. ¿Conoce el tutor los posibles efectos secundarios tanto de los inhibidores de SGLT2 (cetoacidosis diabética [CAD], incluyendo la CAD euglucémica) como de la insulina (hipoglucemia, incluyendo la hipoglucemia clínica) y afecta esto a su preferencia por un tratamiento u otro? ¿Está el tutor interesado en la remisión diabética como resultado del tratamiento? En tal caso, podría ser recomendable la insulina. Esto resulta especialmente relevante en gatos con causas reversibles de resistencia a la insulina (p. ej., obesidad, tratamiento reciente con glucocorticoides) u otros factores asociados a una mayor probabilidad de remisión (p. ej., raza Burmés). ¿Es importante para el tutor la idoneidad del tratamiento a largo plazo? Las expectativas del tratamiento a muy largo plazo se conocen mejor en el caso de la insulina que en el de los inhibidores de SGLT2.

 

 

¿Cómo puede influir la posibilidad de remisión en la elección del tratamiento? 

En el Recuadro 2 se proporciona la definición de la remisión diabética en gatos. Aunque los mecanismos que conducen a la remisión no se conocen del todo, es probable que la remisión se vea favorecida por factores que: 

1. mejoran la función endógena de las células β, 
2. mejoran la sensibilidad a la insulina, 
3. disminuyen la carga de glucosa del paciente o 
4. una combinación de estos mecanismos, lo que permite al paciente recuperar la función endógena de las células β para mantener la tolerancia normal a la glucosa (1).

 

Recuadro 2. Definición típica de remisión diabética en gatos (adaptada de 6).

Gato previamente diagnosticado de diabetes en el que se puede interrumpir el tratamiento antihiperglucémico exógeno sin mostrar signos de recurrencia de diabetes mellitus tras 4 semanas. Se debe tener en cuenta que, a efectos de esta definición, la administración de una dieta formulada para el manejo de la diabetes no se considera “tratamiento antihiperglucémico”.

 

 

No existe ninguna característica del paciente ni prueba diagnóstica que permita predecir con precisión en qué casos se logrará la remisión diabética, pero varias situaciones se han asociado con mayor probabilidad de remisión. Por ejemplo, es más probable la remisión en gatos diabéticos con sobrepeso sometidos a un programa de pérdida de peso, gatos en los que el tratamiento previo con esteroides puede haber contribuido al desarrollo de DM y gatos de raza Burmés (7,8). Los gatos con DM asociada a HST también suelen lograr la remisión cuando la endocrinopatía subyacente se trata de la forma adecuada (9). 

Si bien la remisión está bien documentada en gatos diabéticos tratados con insulina, todavía no se ha evaluado la probabilidad de remisión en animales tratados con un inhibidor de SGLT2, y ninguno de los ensayos iniciales sobre el uso de inhibidores de SGLT2 evaluó la remisión como resultado (10,11). Es muy probable que los gatos diabéticos tratados con inhibidores de SGLT2 puedan lograr la remisión, sobre todo porque se supone que la buena respuesta al tratamiento indica la conservación de la función endógena de las células β, lo que es un requisito imprescindible para mantener la normoglucemia. Sin embargo, la mayor asociación de la remisión con el tratamiento con insulina podría hacer que esta opción sea más recomendable en tutores particularmente interesados en lograr la remisión diabética. Esto resulta especialmente relevante en gatos con una probabilidad de remisión razonable (p. ej., en gatos con sobrepeso cuyo exceso de peso se puede tratar). Por lo tanto, es fundamental que los veterinarios estén familiarizados con los factores asociados a la remisión y que en el momento del diagnóstico hablen con los tutores sobre el concepto de la remisión diabética, así como de las posibilidades de lograrla.

La remisión es más frecuente en gatos tratados con insulina, pero también podría ser más fácil de detectar en dichos pacientes en comparación con los tratados con inhibidores de SGLT2. En los gatos tratados con insulina, la remisión se puede detectar mediante la hipoglucemia o normoglucemia persistente durante el seguimiento de la glucemia, la ausencia de glucosuria o la presencia de signos clínicos episódicos de hipoglucemia. Es posible que estos indicadores no se puedan aplicar a los gatos tratados con inhibidores de SGLT2, ya que las concentraciones de glucosa en estos casos son casi siempre normales a lo largo del día con un riesgo bajo de hipoglucemia y un riesgo mínimo de presentar signos clínicos de hipoglucemia; además, suelen presentar glucosuria persistente (10,12). Por lo tanto, los posibles indicadores de remisión diabética en gatos tratados con inhibidores de SGLT2 se deben investigar con mayor profundidad.

¿Se pueden utilizar inhibidores de SGLT-2 en gatos con endocrinopatías concomitantes?

Los gatos diabéticos muchas veces presentan endocrinopatías concomitantes, entre las que se incluyen el hipertiroidismo, el HST o el HA de origen espontáneo (13,14). Estas endocrinopatías concomitantes pueden contribuir al desarrollo de DM en el gato, especialmente en el caso de HST o HA, y pueden afectar considerablemente a la respuesta al tratamiento con insulina (14,15). Por lo tanto, los inhibidores de SGLT2 podrían ofrecer una alternativa terapéutica interesante en estos casos, siempre que no existan contraindicaciones, como la cetosis. 

En particular, ha suscitado un gran interés el uso de inhibidores de SGLT2 para lograr el control glucémico en gatos con DM asociada al HST, probablemente debido a que estos casos representan entre el 15 % y el 25 % del total de gatos con DM (13,16). Además, los gatos con DM asociada al HST suelen responder mal al tratamiento con insulina, y las opciones para el tratamiento del HST subyacente, como la hipofisectomía transesfenoidal (Figura 3), son costosas y tienen una disponibilidad limitada (17). Por lo tanto, un tratamiento accesible, bien tolerado y que proporcione un buen control de la diabetes en gatos con DM asociada al HST resulta extremadamente valioso. Muchos gatos con HST parecen conservar células β viables, a pesar de desarrollar DM. Esto se ve respaldado por el hecho de que muchos gatos logran la remisión diabética una vez tratado el HST subyacente (9). Además, la experiencia clínica sugiere que los gatos con DM asociada a HST tienen una baja probabilidad de desarrollar cetoacidosis diabética (CAD). En conjunto, todos estos factores podrían hacer que los gatos con DM asociada a HST sean candidatos idóneos para el tratamiento con inhibidores de SGLT2. Por lo tanto, aunque el uso de inhibidores de SGLT2 en gatos diabéticos acromegálicos todavía se ha investigado poco, la evidencia actual sugiere que estos pacientes pueden alcanzar un buen control glucémico con este tratamiento. Se ha realizado un amplio estudio de cohorte en el que se ha demostrado la eficacia de la monoterapia con velagliflozina para el control de la DM felina, entre los gatos del estudio 23 presentaron una concentración sérica del factor de crecimiento insulinoide 1 (IGF-1) compatible con un HST subyacente (11); 16 de los 23 (67 %) gatos completaron el estudio, aunque la descripción del control diabético no formaba parte de los objetivos del mismo. Además, en otro estudio reciente con ocho gatos con DM asociada a HST se ha evaluado el control glucémico de la velagliflozina como tratamiento adyuvante de la insulina (18). Tras aproximadamente un mes de tratamiento se produjo una disminución significativa tanto de la concentración de glucosa intersticial como de la dosis de insulina administrada, y en dos gatos se pudo interrumpir el tratamiento con insulina, necesitando únicamente la velagliflozina. No se observaron episodios clínicos de hipoglucemia, pero un gato desarrolló cetoacidosis diabética (CAD) tras 143 días de tratamiento. Si tenemos en cuenta la dificultad histórica del tratamiento de la DM felina asociada a HST, estos resultados prometedores sugieren que los inhibidores de SGLT2 podrían ser antidiabéticos eficaces en estos pacientes, aunque se necesita investigar más sobre su seguridad y dosificación cuando se utilizan junto con la insulina.

Figura 3. Gato con diabetes mellitus asociada a hipersomatotropismo (HST) preparado con la posición adecuada para la hipofisectomía transfenoidal. Esta intervención es curativa para el HST en más del 80 % de los casos, y en aproximadamente el 70 % de dichos gatos también se logra la remisión de la diabetes (9). 
© Ruth F. Gostelow 

 

¿Cuál es el manejo dietético óptimo de los gatos diabéticos?

Generalmente, los alimentos recomendados para gatos diabéticos son ricos en proteínas y bajos en carbohidratos digestibles, salvo en caso de comorbilidades que requieran un tratamiento dietético específico (19). Las evidencias actuales, aunque limitadas, respaldan la idea de que la restricción de carbohidratos digestibles conlleva un mejor control glucémico y una mayor probabilidad de remisión diabética (20). El contenido total de carbohidratos se debe limitar en la medida de lo posible y se ha propuesto el objetivo de que representen ≤ 12 % de la energía metabolizable (19). Sin embargo, estas recomendaciones son anteriores a la autorización del uso de inhibidores de SGLT2, y, hasta la fecha, no se ha investigado sobre la dieta ideal para gatos diabéticos en tratamiento con inhibidores de SGLT2. La restricción de carbohidratos se ha asociado con un mayor riesgo de cetosis en personas que reciben inhibidores de SGLT2 (21), pero es posible que en gatos no ocurra lo mismo, ya que son carnívoros estrictos y, por tanto, están mejor adaptados a una alimentación baja en hidratos de carbono (22). En un ensayo se ha comparado la velagliflozina con la insulina de acción prolongada en gatos diabéticos y el 20 % de los gatos del primer grupo recibió un alimento bajo en carbohidratos y alto en proteínas, pero la evaluación de seguridad del tratamiento en este subgrupo quedaba fuera del alcance del ensayo (10). En general, no existen contraindicaciones claras sobre el uso de un alimento bajo en carbohidratos y alto en proteínas en gatos que reciben inhibidores de SGLT2, aunque es recomendable que cualquier cambio de alimentación se realice entre una y dos semanas después de iniciar el tratamiento, de manera que se pueda detectar y abordar cualquier alteración en la consistencia de las heces y el apetito, secundaria al tratamiento con inhibidores de SGLT2(4).

Existen evidencias razonables de que la pérdida de peso controlada en gatos diabéticos con sobrepeso da lugar a un mejor control de la diabetes y una mayor posibilidad de remisión (1). La obesidad es una causa ampliamente reconocida de resistencia a la insulina en gatos y, por lo tanto, la reversión de esta resistencia mediante la pérdida de peso podría conducir a un mejor control glucémico (23). Sin embargo, en un estudio reciente se demostró que la restricción calórica, más que la pérdida de peso, se asociaba con un aumento significativo de la remisión y un mejor control de la DM en gatos con sobrepeso alimentados con una dieta para la pérdida de peso (24). En personas con DM tipo 2 y sobrepeso la restricción calórica puede conducir a la rápida remisión de la diabetes; se cree que, en estos casos, la restricción calórica provoca una rápida disminución de la acumulación de grasa en el hígado y el páncreas, lo que conduce a una mayor sensibilidad a la insulina en el hígado y una mejor función de las células β pancreáticas (25). Los beneficios de la restricción calórica, y del posible mecanismo implicado, en gatos diabéticos con sobrepeso requiere una mayor investigación. No obstante, si la restricción calórica es beneficiosa independientemente de la pérdida de peso, algunos gatos diabéticos con sobrepeso sometidos a un programa de pérdida de peso podrían entrar en remisión muy pronto, es decir, antes de que se produzca la pérdida de peso significativa (Figura 4). Por tanto, es importante informar a los tutores sobre la posibilidad de remisión en estos casos y explicarles cómo realizar un seguimiento. También es razonable reducir ligeramente la dosis de insulina cuando se está realizando la transición a un alimento bajo en carbohidratos y alto en proteínas, o restringido en calorías, por si estos cambios dietéticos dan lugar a un aumento de la sensibilidad a la insulina y un mayor riesgo de hipoglucemia. Por último, la restricción calórica y la reducción de peso controlada solo se debe implementar en gatos diabéticos con sobrepeso (PCC > 5/9) y se debe llevar a cabo utilizando dietas formuladas para la pérdida de peso, con el objetivo de garantizar que se sigan cubriendo las necesidades de nutrientes esenciales.

Figura 4. Gato diabético antes (a) y después (b) de someterse con éxito a un programa de pérdida de peso mediante restricción calórica con una dieta formulada para la pérdida de peso, baja en carbohidratos. En este caso fue posible suspender el tratamiento con insulina, antes de alcanzar la remisión completa, tres semanas después de iniciar la restricción calórica, a pesar de haber perdido solo el 3 % de su peso corporal inicial en ese momento. 
© Reproducido con el permiso del tutor

 

Conclusión

La patogenia de la diabetes felina puede variar considerablemente de un individuo a otro y, siempre que sea posible, el veterinario debe determinar la causa probable en cada caso, ya que abordar la causa subyacente puede contribuir al mejor control de la diabetes. La llegada de los inhibidores de SGLT2 ofrece una alternativa a la insulina, pero la elección del tratamiento se debe basar en los hallazgos clínicos y situación particular del tutor del gato. Los inhibidores de SGLT2 proporcionan un control glucémico eficaz en muchos gatos diabéticos, pero están contraindicados en algunos casos. Aunque en gatos tratados con insulina la remisión no es infrecuente, todavía no se ha evaluado la probabilidad de remisión en gatos tratados con inhibidores de SGLT2. Además, hasta la fecha no se han realizado estudios sobre el alimento ideal para gatos diabéticos en tratamiento con inhibidores de SGLT2. No obstante no hay duda de que estos fármacos suponen una opción más de tratamiento con la que puede contar el veterinario. 

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