Comorbilità in corso di nefropatia cronica

Introduzione 

La malattia renale cronica (MRC) è la patologia più comune dell’apparato renale, sia nei cani che nei gatti (1), ed è caratterizzata dal declino irreversibile della capacità funzionale o strutturale di uno o entrambi i reni che persiste per più di tre mesi (2). La MRC viene spesso osservata nei gatti anziani (3), con il 53% degli animali colpiti di età superiore ai sette anni (4), e anche nei cani il rischio di MRC aumenta significativamente con l’età, essendo fino a 5 volte più comune nei soggetti di 12 anni o più (5). Il riscontro istologico più frequente negli anziani con MRC è la nefrite tubulo-interstiziale cronica, mentre gli animali giovani hanno un’incidenza maggiore di glomerulopatie (6). La MRC è progressiva, con il 47% dei gatti che mostra segni di progressione entro un anno dalla diagnosi (7). I sintomi più comuni includono poliuria e polidipsia, perdita di appetito, disidratazione, perdita di peso, letargia e vomito (Figura 1) (8). La diagnosi si basa principalmente su anamnesi dettagliata, visita clinica, misurazione della pressione arteriosa, esami ematologici, esame delle urine ed ecografia addominale, e richiede sempre la stadiazione basata sulle linee guida dell’International Renal Interest Society (IRIS) (Tabella 1). Le concentrazioni sieriche di creatinina e dimetilarginina simmetrica (SDMA) forniscono una stima affidabile della velocità di filtrazione glomerulare (GFR), che è correlata alla progressione della malattia. Il trattamento è sintomatico e di supporto, e dipende dalla gravità e dallo stadio della malattia, ma si basa sulla sospensione di eventuali agenti nefrotossici, la gestione della disidratazione, dell’ipertensione e della proteinuria, e su una terapia appropriata per le altre frequenti comorbilità.

Oltre all’ipertensione sistemica e alla proteinuria, le complicanze più comuni nei pazienti con MRC sono anemia conseguente alla nefropatia, iperparatiroidismo renale secondario, patologie cardiovascolari, infezione delle vie urinarie (UTI), ipertiroidismo (nei gatti), gastroenteropatia uremica e ipokaliemia (più spesso nei gatti). La gestione di queste comorbilità diventa più complessa con l’aumentare dello stadio della MRC, e richiede tempestività nella diagnosi e nel trattamento. 

 

Tabella 1. Stadiazione IRIS^a della MRC nel cane (C) e nel gatto (G) ^©.

Figura 1. Atrofia muscolare, disidratazione e mantello scadente in un gatto con MRC. © Dr. Anja Strobl (Small Animal Internal Medicine, Veterinary Medicine University Vienna, Austria)

 

Ipertensione sistemica

L’ipertensione sistemica è una comorbilità comune della MRC ed è governata da diversi meccanismi interconnessi. L’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) svolge un ruolo fondamentale, poiché la riduzione della perfusione renale genera un aumento della secrezione di renina, produzione di angiotensina II, e rilascio di aldosterone. Ciò esita in vasocostrizione e ritenzione di sodio e acqua, contribuendo all’aumento della pressione arteriosa. La compromissione dell’escrezione di sodio, con conseguente sovraccarico di fluidi (2) e stimolazione del sistema nervoso simpatico (1), aumenta ulteriormente la resistenza vascolare. La disfunzione endoteliale secondaria alle tossine uremiche riduce la disponibilità di ossido nitrico, inibendo la vasodilatazione (5). Inoltre, la disregolazione del metabolismo calcio-fosforo favorisce la calcificazione vascolare, che riduce a sua volta la flessibilità vascolare, mentre l’anemia da MRC contribuisce all’ipertensione attraverso un aumento della gittata cardiaca per compensare l’ipossia. L’ipertensione grave può causare danno d’organo target (reni, cuore, cervello, occhi) (Figura 2) e morte (8). 

Figura 2. Emorragia retinica bilaterale causata da retinopatia ipertensiva in un gatto con MRC in Stadio 3 IRIS e ipertensione sistemica. © Dr. Juliana Giselbrecht (Ophthalmology Veterinary Medicine University Vienna, Austria)

 

Le Tabelle 1 e 2 mostrano la classificazione della pressione arteriosa sistolica. Per confermare una diagnosi di ipertensione sistemica e avviare il trattamento è necessario effettuare misurazioni multiple mensili della pressione arteriosa. L’obiettivo è la pressione arteriosa sistolica a < 160 mmHg e la pressione arteriosa diastolica a < 100 mmHg, e prevede l’uso di inibitori del RAAS come ad esempio gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-I) o i bloccanti dei recettori dell’angiotensina (BRA), i calcio-antagonisti, e la restrizione del sodio alimentare (Tabella 3) (9). Nella maggior parte dei casi, il trattamento dura tutta la vita, con opportune regolazioni nella scelta dei farmaci o dei dosaggi, se necessario, per evitare il danno d’organo target e l’ulteriore riduzione della GFR.

 

Tabella 2. Stadiazione dell’ipertensione sistemica con pressione arteriosa (PA) sistolica e diastolica.

 

Tabella 3. Farmaci e dosaggi per il trattamento dell’ipertensione sistemica e/o della proteinuria nei pazienti con MRC.

 

Proteinuria

La proteinuria è un tratto distintivo della MRC, poiché è correlata alla gravità della malattia e contribuisce in modo significativo alla sua progressione (10). Deriva principalmente dal danno glomerulare, ma anche quest’ultimo influisce sulla perdita proteica. Con la compromissione della filtrazione glomerulare, le proteine (in particolare l’albumina) passano nell’urina, mentre il danno tubulare riduce la capacità delle cellule di riassorbire le proteine filtrate, aggravando la proteinuria (11). La presenza di quantità eccessive di proteine nei tubuli renali innesca infiammazione, stress ossidativo e rilascio di fattori profibrotici, favorendo la fibrosi tubulointerstiziale e compromettendo ulteriormente la funzione renale. La proteinuria attiva anche il RAAS, aumentando di conseguenza la pressione intraglomerulare e aggravando la perdita proteica (12). 

Le proteine nelle urine sono facili da rilevare con un dipstick, ma il rapporto proteine urinarie/creatinina urinaria (UPC) è un metodo più affidabile e sensibile, e va preferito poiché quantifica la gravità della proteinuria. Un UPC < 0,2 è considerato normale, se pari a 0,2-0,5 nei cani e 0,2-0,4 nei gatti è considerato indice di proteinuria borderline, mentre i cani con UPC > 0,5 e i gatti con UPC > 0,4 sono considerati proteinurici (Tabella 1). Il trattamento della proteinuria va effettuato a prescindere dallo stadio della CKD, e può includere sia ACE-I che BRA (Tabella 3), con uno studio che suggerisce la superiorità del telmisartan (BRA, 1,0 mg/kg PO ogni 24 ore) rispetto all’enalapril (ACE-I, 0,5 mg/kg PO ogni 12 ore) per il controllo della proteinuria nei cani (13). Oltre al trattamento medico, i pazienti con CKD devono ricevere una alimentazione formulata come renale, con livelli proteici da bassi a moderati e contenuto limitato di fosforo.

Anemia 

L’anemia secondaria alla MRC, sia nei cani che nei gatti, è una comorbilità importante che è correlata in modo lineare alla gravità della malattia e può aumentarne la morbilità (14). Il meccanismo principale è la produzione ridotta di eritropoietina (EPO), un ormone essenziale per stimolare la produzione di eritrociti (GR) nel midollo osseo. Con il declino della funzione renale, diminuisce la capacità di produrre EPO, con riduzione della produzione di RBC e conseguente anemia non rigenerativa. Inoltre, l’accumulo di tossine uremiche sopprime la capacità del midollo osseo di produrre GR. Queste tossine non solo causano gastroenteropatia uremica e sanguinamento gastrointestinale (GI), ma influenzano anche direttamente l’integrità strutturale delle membrane dei GR, rendendoli più fragili e riducendone la durata. Inoltre, l’infiammazione aumenta i livelli di epcidina (un ormone peptidico), inibendo così l’assorbimento del ferro alimentare e la mobilizzazione del ferro immagazzinato nel fegato e nei macrofagi. Ciò si traduce in un deficit di ferro funzionale, tale da renderlo indisponibile per l’eritropoiesi, nonostante livelli normali o elevati di ferro corporeo totale (15). 

Nei pazienti con anemia emodinamicamente scompensata sono necessarie trasfusioni di sangue, mentre gli animali con anemia progressiva lenta possono essere trattati con agenti stimolanti l’eritropoiesi, come ad esempio l’eritropoietina umana ricombinante (rHuEPO) o la darbepoetina, per stimolare la produzione di RBC. La darbepoetina (1-1,5 μg/kg SC 1 volta alla settimana) è spesso preferita grazie alla sua emivita più lunga e alla minore immunogenicità, e il trattamento deve proseguire fino a ottenere livelli normali di ematocrito (25-35% nei gatti e 37-42% nei cani), per poi ridurre il dosaggio a una volta ogni 2-4 settimane. Tuttavia, fino al 25% dei gatti e 50% dei cani trattati con EPO sviluppa anticorpi anti-EPO, sia somministrata che endogena. Gli alimenti renali, con nutrienti essenziali e componenti antinfiammatori come gli acidi grassi omega-3, come pure cobalamina e acido folico, possono aiutare nel supporto dell’anemia riducendo l’infiammazione e migliorando la disponibilità di nutrienti.

Gastroenteropatia uremica

La gastroenteropatia uremica è una complicanza GI frequente della MRC. La fisiopatologia coinvolge molti processi interconnessi tra cui accumulo di tossine uremiche, ipergastrinemia, ischemia mucosale, ipomotilità, difese mucosali compromesse, disturbi del microbiota intestinale e coagulopatie (16), che tutti insieme esitano in erosioni e ulcere GI nei cani (Figura 3) e fibrosi gastrica nei gatti. I segni comuni includono vomito, diarrea, emorragia GI, anoressia e nausea  (8). 

Figura 3. Lesioni erosive diffuse nello stomaco di un cane con MRC e gastroenteropatia uremica. © Dr. Pavlos Doulidis (Small Animal Internal Medicine, Veterinary Medicine University Vienna, Austria)

 

Il trattamento si basa sulla gestione nutrizionale e la restrizione proteica per minimizzare la produzione dei rifiuti azotati, e sulla somministrazione di farmaci sintomatici assieme ad antiemetici (ad es. maropitant [1-2 mg/kg ogni 24 ore] oppure ondansetron [0,1-0,5 mg/kg ogni 8-12 ore], agenti gastroprotettivi (ad es. sucralfato [20-40 mg/kg ogni 8-12 ore]), inibitori della pompa protonica (ad es. omeprazolo [1 mg/kg ogni 12-24 ore]). H₂-bloccanti (ad es. ranitidina [2,5 mg/kg ogni 12-24 ore] oppure famotidina [0,5-1 mg/kg ogni 24 ore]). È stato dimostrato che ondansetron, un antagonista 5-HT3 del recettore della serotonina, è più efficace della metoclopramide nel controllo del vomito uremico nell’uomo, ed è un’ottima scelta sia nei cani che nei gatti (12). In caso di anoressia, si può considerare la mirtazapina (1,87 mg/gatto ogni 8 ore e 3,75-30 mg/cane ogni 24 ore), mentre l’alimentazione tramite sondino esofageo o gastrico rimane un’alternativa nei pazienti con anoressia cronica.

Iperparatiroidismo renale secondario

Un’altra complicanza comune della MRC nei cani e nei gatti è l’iperparatiroidismo renale secondario (SRHP). Svolge un ruolo significativo nella progressione della malattia, e contribuisce a vari segni clinici e anomalie di laboratorio che complicano la gestione della MRC. È dovuto a disturbi nell’escrezione del fosforo, nella produzione di calcitriolo, e nell’omeostasi del calcio (1). Data l’incapacità dei reni di espellere efficacemente il fosforo si sviluppa iperfosfatemia, con conseguente riduzione dei livelli sierici di calcio dovuta alla precipitazione di fosfato di calcio e ulteriore stimolazione del paratormone (PTH). Inoltre, una produzione ridotta di calcitriolo (la forma attiva della vitamina D) riduce ulteriormente la concentrazione di calcio e compromette l’effetto inibitorio del calcitriolo sulla sintesi di PTH (17). Gli effetti combinati dell’iperfosfatemia e dei livelli ridotti di calcitriolo esitano nella stimolazione cronica delle ghiandole paratiroidi, con conseguente iperplasia delle stesse, oltre alla secrezione costantemente elevata di PTH, persino quando i livelli di calcio rientrano negli intervalli normali o quasi normali. Livelli elevati di PTH hanno conseguenze significative a livello scheletrico e sistemico, e possono causare demineralizzazione ossea, una condizione nota come osteodistrofia renale (Figura 4) (18). Inoltre, l’iperparatiroidismo cronico contribuisce alla calcificazione vascolare e dei tessuti molli, aggravando la progressione della MRC e aumentando il rischio di complicanze cardiovascolari. Il fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF23) è una fosfatina coinvolta nel metabolismo del fosforo; nell’uomo e nei gatti, è stato dimostrato che aumenta progressivamente con il calo della GFR e prima di qualsiasi aumento del fosforo totale (19), per cui può essere un utile biomarcatore per identificare i casi a rischio.

Figura 4. Radiografia di un cane con MRC e iperparatiroidismo renale secondario che mostra demineralizzazione ossea dovuta a osteodistrofia renale. © Dr. Nicole Luckschander-Zeller (Small Animal Internal Medicine, Veterinary Medicine University Vienna, Austria)

 

Ridurre l’assunzione alimentare di fosforo è essenziale negli animali con iperfosfatemia o concentrazione aumentata di FGF23. Gli alimenti renali sono formulati specificamente con un apporto limitato di fosforo e un apporto calorico adeguato per aiutare a controllare l’iperfosfatemia e minimizzare la stimolazione del PTH. Quando la sola restrizione nutrizionale non è sufficiente, soprattutto negli stadi più avanzati della MRC, vanno somministrati chelanti del fosforo (Tabella 4) per ridurre l’assorbimento del fosforo dal tratto GI. La somministrazione di calcitriolo nei pazienti con MRC in Stadio 3 o 4 può aiutare a ripristinare i livelli sierici di calcio, sopprimere la secrezione di PTH, e rallentare l’iperplasia della ghiandola paratiroide (1). Per evitare l’ipercalcemia o l’ulteriore calcificazione dei tessuti molli è essenziale un monitoraggio accurato dei livelli di calcio e fosforo basato sulla stadiazione IRIS (17).

 

Tabella 4. Opzioni per il trattamento degli animali con iperfosfatemia.

 

Ipertiroidismo felino 

L’ipertiroidismo felino (FHT) e la MRC sono comorbilità frequenti nei gatti anziani, e sono spesso concomitanti (20). L’interazione tra queste due condizioni ne complica la diagnosi e la gestione, poiché ognuna può influenzare la progressione e il trattamento dell’altra. Il FHT aumenta la gittata cardiaca, la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa sistemica, e queste alterazioni emodinamiche possono potenziare la perfusione renale e la GFR, con il rischio di mascherare una MRC sottostante. D’altra parte, l’ipertensione non controllata (dovuta alla combinazione di entrambe le patologie) può aggravare la progressione della MRC e aumentare il rischio di effetti avversi cardiovascolari. Il trattamento dell’FHT può causare un calo della GFR, rivelando o aggravando una MRC preesistente (20). La diagnosi di FHT si basa sull’anamnesi, sulla visita clinica con palpazione della tiroide, e sugli accertamenti ematologici con misurazione dei livelli di T4, associati eventualmente a ulteriori valutazioni diagnostiche. Un gatto con FHT può mostrare segni GI, polifagia, perdita di peso, disidratazione, ipertrofia della tiroide alla palpazione, aggressività, tachicardia e altre anomalie. Livelli ematici elevati di T4 sono indicativi di FHT, soprattutto in un paziente con malattia cronica, ma la diagnosi può essere eventualmente confermata dall’ecografia o dalla scintigrafia della tiroide (Figura 5). L’FHT aumenta il catabolismo proteico e causa atrofia muscolare, con conseguente riduzione della massa muscolare e calo dei livelli di creatinina sierica, con rischio di sottostimare la gravità della MRC e sbagliare la stadiazione (20); quindi, nei gatti affetti e soprattutto quelli con atrofia muscolare grave, la misurazione dell’SDMA può essere più affidabile per la diagnosi di CKD precoce, poiché è meno influenzata dalla massa muscolare rispetto alla creatinina. 

Figura 5. Immagini alla scintigrafia di un gatto con tessuto tiroideo eutopico e intratoracico e ipertiroidismo prima della terapia con radioiodio. © Scintigraphy Archive – Dr. Florian Zeugswetter – (Small Animal Internal Medicine, Veterinary Medicine University Vienna, Austria)

 

Nei gatti con CKD e FHT è preferibile la terapia medica. Per ottenere il controllo reversibile dei livelli dell’ormone tiroideo è possibile somministrare metimazolo (Felimazole^®) per via orale (come compresse o soluzione orale) o per via transdermica (gel). La terapia con radioiodio può essere un trattamento definitivo dato che distrugge il tessuto tiroideo iperattivo, ed è quindi spesso raccomandata nei casi con evidenza minima o nulla di CKDMRC; non è invece raccomandata nei gatti con MRC manifesta poiché può ridurre rapidamente la GFR e aggravare la progressione della nefropatia. L’asportazione chirurgica della ghiandola tiroidea è un’opzione, ma è meno comune dato il rischio di complicanze come ipoparatiroidismo e peggioramento della CKD. Nei gatti con FHT e MRC è necessario effettuare regolarmente visite cliniche, esami ematologici, misurazione della pressione arteriosa ed esame delle urine, per garantire un controllo valido sia dei livelli dell’ormone tiroideo che della funzionalità renale.

Ipokaliemia

L’ipokaliemia è un disturbo elettrolitico comune nei gatti con MRC (20-30%) (4,21) ma è più rara nel cane. Può contribuire alla progressione della MRC e causare segni clinici caratteristici, che richiedono tempestività nel riconoscimento e nella gestione. La MRC compromette la funzione tubulare renale, che colpisce in particolare i tubuli distali, aumentando così l’escrezione di potassio. La perdita di potassio è ulteriormente favorita dalla concentrazione elevata di aldosterone dovuta all’attivazione del RAAS. Sono riscontri frequenti anche perdite GI (vomito, diarrea) di potassio e captazione alimentare ridotta dovuta all’anoressia. Inoltre, gli squilibri acido-base e in particolare l’alcalosi metabolica, possono mobilitare il potassio dallo spazio extracellulare a quello intracellulare, riducendo ulteriormente i livelli sierici di potassio. L’alcalosi metabolica può essere un meccanismo compensatorio alle perdite GI di ioni idrogeno associate alla MRC, o la conseguenza di un trattamento diuretico. L’ipokaliemia nei gatti causa spesso debolezza muscolare generalizzata, con caratteristica ventroflessione cervicale, letargia e anoressia (Figura 6) (22). 

Figura 6. Gatto con MRC e ipokaliemia grave (2,8 mmol/L), che mostra segni di miopatia ipokaliemica con caratteristica ventroflessione del collo. © Dr. Nicole Luckschander-Zeller (Small Animal Internal Medicine, Veterinary Medicine University Vienna, Austria)

 

Nei pazienti con ipokaliemia moderata o grave (< 3 mmol/L) e segni clinici, è giustificata l’integrazione parenterale di potassio tramite infusione continua (CRI) (23). Per prevenire le aritmie cardiache, il tasso di infusione non deve superare 0,5 mEq/kg/ora. Per la gestione a lungo termine dell’ipokaliemia, sono raccomandati integratori orali con potassio come citrato di potassio o gluconato di potassio, sia in forma liquida che in polvere; sono efficaci nell’aumentare o mantenere una concentrazione stabile di potassio e, allo stesso tempo, aiutano nella gestione dell’equilibrio acido-base. Quasi tutte gli alimenti commerciali per supportare la funzionalità renale sono formulate con livelli adeguati di potassio per garantire un intake orale adeguato. 

Infezioni delle vie urinarie (UTI)

Data la compromissione della funzionalità renale e le alterazioni nella concentrazione e nel pH urinari, i pazienti con MRC sono predisposti a sviluppare UTI. La riduzione nella capacità di concentrare le urine e di conseguenza la minor concentrazione di sostanze batteriostatiche, come ad esempio l’urea, può essere associata a difetti della risposta immunitaria locale, creando un ambiente favorevole alla crescita batterica. In alcuni casi, un’infezione delle vie urinarie inferiori può rimanere subclinica per lungo tempo e poi risalire ai reni, causando una pielonefrite, che può aggravare la MRC. I segni sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come progressione della malattia. La presenza di febbre, sedimento attivo all’esame delle urine, peggioramento acuto dei segni clinici o alterazioni dei test di laboratorio può indicare una UTI con o senza pielonefrite; in tal caso, è necessario eseguire una coltura batterica con antibiogramma (utilizzando le urine raccolte mediante cistocentesi). La selezione dell’antibiotico e la durata del trattamento devono essere sempre appropriate al singolo soggetto, seguendo le linee guida relative alla gestione sostenibile degli antibiotici (24,25). Sono preferibili gli antibiotici che raggiungono concentrazioni urinarie elevate e non sono nefrotossici, sempre in linea con l’antibiogramma (Tabella 5). Nei pazienti con GFR ridotta si raccomanda la riduzione del dosaggio.

 

Tabella 5. Classificazione delle UTI e raccomandazioni per il trattamento (da (24)). 

 

Conclusione

La MRC è una condizione progressiva e irreversibile, spesso complicata da diverse comorbilità, tra cui ipertensione sistemica, proteinuria, anemia, iperparatiroidismo e UTI. Ognuna di esse può contribuire alla progressione della MRC e peggiorare l’esito clinico. Sono essenziali la diagnosi precoce e la gestione completa di queste comorbilità, insieme alla stadiazione della MRC basata sulle linee guida IRIS. Interventi efficaci, come il monitoraggio della pressione arteriosa e il controllo della proteinuria, modifiche alla nutrizione, e l’uso di farmaci appropriati, possono rallentare la progressione della malattia e migliorare la qualità di vita del paziente. 

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