Thérapie médicamenteuse chez les animaux présentant une maladie rénale chronique

Introduction

La maladie rénale chronique (MRC) représente un défi important en médecine vétérinaire car elle touche une fraction importante de la population canine et féline vieillissante. L'une des principales fonctions du rein est d'éliminer les déchets du métabolisme grâce à la filtration glomérulaire passive et à la sécrétion tubulaire active. Au fur et à mesure que la MRC progresse, la fonction rénale diminue, les déchets s’accumulent et on parle de toxines urémiques quand ils produisent des effets physiologiques négatifs. La majorité des systèmes organiques peuvent pâtir des effets de la baisse de la fonction rénale et de l'accumulation de ces toxines ; plusieurs médicaments sont donc en général nécessaires pour limiter les conséquences de l’urémie chez les animaux insuffisants rénaux. Leur prescription est cependant délicate car la baisse de la fonction rénale et l’accumulation des toxines urémiques modifient la pharmacocinétique (PC) des médicaments, c’est-à-dire leur absorption, leur distribution, leur métabolisme et leur élimination (1,2). La modification du profil PC chez les animaux atteints de MRC complique la tâche des vétérinaires qui cherchent à obtenir des résultats thérapeutiques positifs tout en limitant le risque d'effets iatrogènes (Figure 1), d’autant plus que les effets de la maladie rénale sur la PC des médicaments ne sont pas toujours connus. Il est donc très difficile de déterminer la posologie optimale. Dans certains cas, mieux vaut choisir un autre médicament dont la marge de sécurité est plus élevée. En l’absence d’alternative acceptable, il faudra veiller à adapter la posologie et le mode d’administration pour que le traitement ne présente pas de danger pour l’animal.

Figure 1. La plupart des animaux atteints de MRC reçoivent plusieurs médicaments pour traiter leur maladie rénale ou certaines comorbidités. Il faut cependant faire preuve de prudence car de nombreux traitements peuvent avoir des effets secondaires indésirables.
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Modification de la pharmacocinétique des médicaments lors de MRC

La MRC peut modifier de manière importante tous les aspects de la pharmacocinétique, à savoir l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination des médicaments. Ces changements peuvent conduire à l’accumulation des principes actifs dans l'organisme, augmentant ainsi le risque d'effets indésirables ou d'échec thérapeutique.

Effets sur l'absorption des médicaments

La biodisponibilité des médicaments administrés par voie orale peut considérablement baisser chez les animaux atteints de MRC. L’urémie s’accompagne fréquemment de troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, œdème intestinal…) qui peuvent directement inhiber l'absorption des médicaments. L'urémie peut aussi modifier l'activité des transporteurs du médicament dans le tube digestif, entraînant ainsi une augmentation ou une diminution de l'absorption des principes actifs.

Des médicaments couramment prescrits lors de MRC, tels que les chélateurs intestinaux du phosphore (exemples : carbonate de calcium, hydroxyde d'aluminium, sévélamer) peuvent se fixer sur d'autres médicaments administrés par voie orale, notamment le furosémide et la cyclosporine. Cette fixation empêche l'absorption du médicament coadministré et réduit ainsi sa disponibilité systémique.

Effets sur la distribution des médicaments

La distribution des médicaments, caractérisée par le volume de distribution (Vd), peut être considérablement modifiée lors de MRC. La déshydratation fréquemment observée chez les animaux peut par exemple faire baisser le Vd des médicaments hydrophiles et augmenter leur concentration plasmatique. À l’inverse, les états œdémateux consécutifs à une hypervolémie iatrogène et au syndrome néphrotique peuvent faire augmenter le Vd des médicaments hydrophiles : la dilution du médicament est alors responsable d’une diminution de la concentration plasmatique. Les médicaments lipophiles sont moins affectés par l’état d'hydratation de l’animal mais leurs concentrations plasmatiques peuvent augmenter chez les animaux à MRC qui possèdent de faibles réserves adipeuses.

La plupart des médicaments se distribuent dans l'organisme sous forme libre (non liée) ou en se fixant à une protéine de liaison, le plus souvent l'albumine. Les toxines urémiques sont cependant susceptibles de perturber la liaison des médicaments aux protéines plasmatiques telles que l'albumine et l'alpha-1 glycoprotéine acide. Cette interférence fait augmenter la fraction libre du médicament dans la circulation. Les modifications de la fixation sur des protéines peuvent influencer l'efficacité et la toxicité du médicament car seules les formes libres sont pharmacologiquement actives et disponibles pour le métabolisme et l'élimination. Les toxines urémiques perturberont moins la distribution des médicaments qui se lient peu aux protéines, et leurs concentrations plasmatiques seront plus prévisibles.

Effets sur le métabolisme des médicaments

La maladie rénale peut altérer le métabolisme des médicaments, principalement en affectant l'activité enzymatique du cytochrome P450 (CYP450). Cette enzyme est surtout présente dans le foie et elle joue un rôle crucial dans la biotransformation (activation ou inactivation) de nombreux médicaments. Une réduction de l’activité du CYP450 lors de MRC peut allonger la demi-vie des médicaments et conduire à l’accumulation des molécules mères. Elle peut également faire baisser la production des métabolites actifs.

Dans certains cas, l’activation du métabolisme hépatique compense ce phénomène et permet d’augmenter la clairance des médicaments. Cependant, ce processus compensatoire est inconstant et difficile à prévoir, ce qui introduit une variabilité supplémentaire dans la pharmacocinétique des médicaments chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique. La régulation hépatique à la hausse pourrait potentiellement atténuer l’accumulation médicamenteuse mais son caractère imprévisible fait considérablement varier la clairance des médicaments. Il est donc difficile de standardiser les doses afin de prévenir à la fois le sous-dosage et le risque de toxicité. 

Effets sur l'élimination des médicaments

Les médicaments sont éliminés par voie rénale grâce à la filtration glomérulaire passive, à la sécrétion tubulaire active, ou les deux. Le taux d'élimination des médicaments qui sont principalement filtrés diminue considérablement quand le débit de filtration glomérulaire (DFG) chute ; la demi-vie d'élimination plasmatique est alors allongée et la concentration plasmatique du médicament augmente, ce qui accroit le risque d’exposition cumulative au médicament.

Une moins bonne filtration du médicament fait non seulement augmenter sa concentration plasmatique mais elle fait aussi baisser sa concentration dans l'urine. Cela pose problème lorsqu’il s’agit de traiter une infection urinaire (IU) car les bactéries présentes dans les voies urinaires risquent de ne pas être exposées à des concentrations suffisamment élevées du médicament. Cela augmente alors le risque d'échec du traitement et de résistance aux médicaments antimicrobiens. Le vétérinaire est ici confronté à un paradoxe thérapeutique important : en réduisant la dose administrée par voie systémique pour prévenir la toxicité, la concentration urinaire du médicament diminue au point de pouvoir entraîner l’échec du traitement de l’IU et favoriser l’apparition d’une résistance aux antimicrobiens.

Conséquences cliniques des altérations pharmacocinétiques

Les modifications de la PC des médicaments chez les animaux atteints de MRC empêchent donc de bien connaître les concentrations plasmatique et urinaire du médicament administré. La conséquence la plus néfaste est l'accumulation du médicament jusqu’à atteindre un niveau toxique, en particulier lorsque l’index thérapeutique est étroit. À l'inverse, une élimination réduite du médicament peut empêcher d’atteindre une concentration urinaire suffisante pour être efficace, ce qui risque de faire échouer le traitement. L’impossibilité de prévoir les variations de la PC induit un paradoxe : le risque de toxicité systémique coexiste avec celui du sous-dosage thérapeutique local. Il est alors nécessaire d’adopter une approche thérapeutique individualisée : le clinicien doit abandonner les recommandations posologiques standards et surveiller l’animal en temps réel, en adaptant sa stratégie thérapeutique. Ajuster la posologie ou la fréquence d'administration d'un médicament peut contribuer à réduire le risque de toxicité mais ne garantit pas que la concentration urinaire sera adéquate. Il n'existe donc pas de solution toute faite pour traiter médicalement une MRC. À chaque fois, les vétérinaires doivent tenir compte des propriétés du médicament administré, de la fonction rénale de l’animal (généralement à l'aide du stade IRIS), des comorbidités et du site d'action du médicament. 

Avec quels médicaments faut-il être le plus prudent ou ajuster la posologie ?

En règle générale, la néphrotoxicité potentielle et la marge de sécurité de chaque médicament administré à un animal insuffisant rénal doivent être évalués. Chez ces animaux, le risque de complications est nettement plus élevé avec les médicaments dont l’index thérapeutique est étroit (où la différence entre la dose efficace et la dose toxique est faible) car leur PC est imprévisible. En outre, lorsqu’un médicament est principalement éliminé par voie rénale, la demi-vie d'élimination s’allonge si le DFG chute et la concentration plasmatique risque alors d’augmenter. Il faut donc ajuster la dose ou la fréquence d’administration. Les médicaments potentiellement néphrotoxiques doivent être autant que possible évités chez les animaux à MRC car ils peuvent aggraver les lésions rénales. Les médicaments non néphrotoxiques mais qui peuvent affecter la fonction rénale, tels que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) seront également utilisés avec prudence en cas de MRC. D’autres classes de médicaments exigent aussi d’être prudent ou d’ajuster la posologie chez les chiens et les chats atteints de MRC en raison de leur profil PC et de leurs potentiels effets indésirables. Quelques exemples figurent ci-dessous, qui sont résumés dans les tableaux 1 et 2.

Tableau 1a. Recommandations d’usage des antibiotiques chez les animaux atteints de MRC.

 

Tableau 1b. Recommandations d’usage des antifongiques chez les animaux atteints de MRC.

Tableau 2. Précautions d’emploi et ajustements posologiques pour certains médicaments utilisés chez les animaux atteints de MRC

Antibiotiques

Les aminoglycosides (exemples : gentamicine, amikacine) sont des antibiotiques hautement néphrotoxiques car ils sont principalement éliminés par les reins. Une diminution du DFG allonge leur demi-vie et augmente le risque de toxicité systémique, notamment de néphrotoxicité et d'ototoxicité. Une surveillance thérapeutique est essentielle chez les animaux présentant une insuffisance rénale modérée et ces médicaments seront évités si une alternative est disponible. Les bêta-lactamines (exemples : ampicilline, céphalosporines) présentent généralement une marge de sécurité plus importante mais la baisse de la fonction rénale prolonge la demi-vie d'élimination, ce qui fait augmenter la concentration sérique du médicament et diminuer sa concentration urinaire (3). Les fluoroquinolones (exemple : enrofloxacine) sont éliminées par voie rénale mais aussi par voie hépatique. Des études menées chez des chiens et des chats présentant un DFG réduit n'ont pas montré de prolongation de la demi-vie et ces médicaments peuvent donc être administrés à la posologie normale (4,5).

Médicaments cardiovasculaires

Les IECA (exemples : énalapril, bénazépril) et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) aident à traiter la protéinurie, l'hypertension, et peuvent entraîner une réduction du DFG. Le bénazépril est davantage éliminé par voie hépatique que l'énalapril ; la posologie n’a donc pas besoin d’être ajustée, sauf en cas de MRC avancée. Le telmisartan est un ARA qui n'est pas éliminé de manière significative par les reins, il n'est donc pas nécessaire d'ajuster sa posologie lors de maladie rénale mais l'effet du médicament doit être pris en compte lors du choix de la posologie initiale. L'aténolol est un bêta-bloquant et sa posologie devra être diminuée lorsque la MRC atteint un stade avancé, afin d'éviter une réponse excessive. La spironolactone est un diurétique épargneur de potassium dont l’élimination a lieu principalement par voie rénale ; sa dose sera réduite en cas de stade avancé de MRC et elle sera évitée en cas d'hyperkaliémie. Le furosémide peut présenter une clairance réduite mais une dose plus élevée sera nécessaire pour atteindre la concentration souhaitée à son site d'activité (c'est-à-dire la lumière de l'anse ascendante de Henlé). La digoxine est un glycoside cardiaque dont l’index thérapeutique est étroit et qui est éliminé par voie rénale ; une surveillance est donc essentielle pour contrôler la concentration thérapeutique chez les animaux insuffisants rénaux. L'amlodipine, un inhibiteur calcique utilisé pour traiter l'hypertension, ne nécessite aucun ajustement posologique.

Anti-inflammatoires

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont potentiellement néphrotoxiques car ils inhibent la synthèse des prostaglandines, essentielles au maintien du débit sanguin rénal. Ils sont en général bien tolérés par les animaux atteints de MRC mais il convient de commencer le traitement à faible dose ; elle ne sera augmentée que si l’animal le supporte bien (6). Les AINS doivent être évités lors de déshydratation concomitante à la MRC.

Immunosuppresseurs

L'utilisation du mycophénolate peut entraîner l’accumulation de métabolites inactifs provoquant une intolérance digestive, une réduction de la posologie est donc nécessaire. La cyclosporine et le léflunomide ne nécessitent aucun ajustement posologique. 

Agents chimiothérapeutiques

En cas d'utilisation du carboplatine, la dose sera ajustée pour éviter toute accumulation du médicament. Des formules permettant d’adapter la posologie au DFG ont été publiées (7,8). Le cisplatine est hautement néphrotoxique et doit être si possible évitée chez les animaux atteints de MRC. Si aucun autre médicament n'est disponible, la posologie sera réduite. Le cyclophosphamide présente un risque de cystite hémorragique stérile et est généralement associé au furosémide pour réduire le temps de contact avec l'urothélium vésical ; la dose sera réduite en cas de MRC. 

Autres médicaments concernés

La famotidine, un anti-H2, sera administré à dose réduite en cas de MRC. En ce qui concerne le phénobarbital, la molécule mère et ses métabolites sont tous excrétés par les reins ; la dose sera donc réduite lors de MRC avancée et une surveillance thérapeutique sera effectuée pour vérifier la concentration sérique du médicament. L'oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, est éliminé par voie hépatique et aucun ajustement de la dose n'est nécessaire lors de MRC.

Attention à la pharmacothérapie

Pour la sécurité du traitement des animaux présentant une MRC, il est indispensable de d’abord réaliser une évaluation complète de l’animal, d’adapter le dosage du médicament à son état et de surveiller l’animal attentivement. Les tableaux 1 et 2 proposent des adaptations posologiques pour les médicaments administrables aux chiens et aux chats atteints de MRC ; elles sont en général basées sur les recommandations humaines, sauf si la PC du médicament a été spécifiquement étudiée chez des animaux insuffisants rénaux. Pour de nombreux médicaments, les variations de la PC survenant chez un animal présentant une MRC sont difficiles à prévoir, d’autant plus qu’elles ne s’expliquent pas uniquement par des modifications de l'élimination. Cette dernière est en partie corrélée avec le DFG chez l'animal mais d'autres aspects de la PC sont plus difficiles à évaluer. 

Les ajustements de la posologie ou de la fréquence d'administration d'un médicament lors de MRC sont souvent inspirés de la médecine humaine, qui accorde une place importante à l'estimation du DFG. En médecine vétérinaire, Il est cependant rare de mesurer directement le DFG en s’appuyant sur des méthodes telles que la clairance de l'iohexol, de la créatinine ou de l'inuline. Chez les animaux, le DFG est plus souvent estimé à partir du dosage de la créatinine sérique (Crs), de l’urée ou la diméthylarginine symétrique (SDMA) mais il est difficile d’obtenir une valeur fiable et précise du DFG à partir de ces marqueurs. Des extrapolations réalisées à partir du DFG humain et de la concentration correspondante de Crs suggèrent néanmoins que le système de stadification de la MRC par l’International Renal Interest Society (IRIS) fournit un point de départ correct pour aider les vétérinaires à choisir la bonne posologie pour les animaux (Encadré 1). Le clinicien doit cependant garder à l'esprit que cette approche ne tient pas compte des possibles effets de la MRC sur l'absorption, la distribution ou le métabolisme des médicaments ; par conséquent, recourir à des marqueurs de substitution imprécis et estimer le DFG à partir de corrélations faites avec la médecine humaine introduit une marge d'erreur importante en médecine vétérinaire. Il s’agit d’une estimation approximative plutôt que d’un calcul précis et un suivi clinique attentif est donc indispensable. Les vétérinaires doivent rester prudents et considérer leur choix posologique initial comme un point de départ et pas comme une décision définitive. Le clinicien doit évaluer le risque de ne pas atteindre la concentration thérapeutique souhaitée pour le médicament si une modification de la posologie n'est pas nécessaire, tout en tenant compte du fait que la concentration thérapeutique peut être dépassée si aucune modification posologique n'est effectuée. Une surveillance thérapeutique sera idéalement effectuée pour confirmer que la posologie choisie permet d'atteindre la concentration plasmatique attendue du médicament.

Encadré 1. Relation entre le DFG et la classification IRIS de la MRC

Surveillance thérapeutique pharmacologique (STP)

La STP est indispensable lors de l’administration de médicaments présentant des risques toxiques importants ou dont la PC varie, surtout quand l'index thérapeutique est étroit. Elle permet de vérifier si la posologie choisie permet de maintenir la concentration plasmatique du médicament dans la fourchette thérapeutique ciblée, ou si elle est au contraire trop faible ou trop élevée. La STP est particulièrement utile pour les anticonvulsivants (exemples : phénobarbital, bromure, lévétiracétam, zonisamide), certains antimicrobiens (exemples : aminoglycosides, vancomycine et azolés), les immunosuppresseurs (exemples : cyclosporine, mycophénolate et léflunomide) et certains autres médicaments comme la digoxine et la théophylline. La STP n'est malheureusement pas envisageable pour tous les médicaments dont la posologie mérite d’être adaptée à la fonction rénale des animaux ; de plus, le résultat des tests est souvent long à obtenir, ce qui limite leur utilité. Cependant, on ne saurait trop insister sur l’intérêt de la surveillance continue, que ce soit par le biais de la STP ou d'autres options, car cela permet d’adapter rapidement le traitement à l’évolution clinique de la MRC. Pour améliorer l’observance du traitement, il est important de discuter avec les clients et de souligner la nécessité de surveiller leur animal afin de repérer tout signe d'amélioration ou d'effets indésirables. Les propriétaires doivent savoir qu’il est important d’arrêter l’administration de certains médicaments (tels que les IECA, les ARA ou les AINS) si l’état de leur animal se dégrade (Figure 2).

Figure 2. Le propriétaire d’un animal atteint de MRC doit toujours être informé de la nécessité de stopper l’administration de certains médicaments si l’état de l’animal se dégrade.
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Futures perspectives

Malgré les progrès réalisés en néphrologie vétérinaire, les données de PC à propos des médicaments administrés aux animaux insuffisants rénaux sont encore insuffisantes, ce qui implique de continuer la recherche et le développement. En médecine humaine, les recommandations posologiques sont souvent basées sur l’estimation du DFG mais elles ne sont actuellement pas directement transposables aux animaux. En effet, aucune formule permettant d’estimer le DFG à partir de marqueurs de substitution n'a été validée pour les chiens et les chats. En outre, la plupart des médicaments n’ont pas fait l'objet d'une évaluation de la PC spécifique chez les animaux insuffisants rénaux. Le manque de données de la PC spécifiques de l'espèce rend difficile la mise au point de protocoles thérapeutiques adéquats et fondés sur des preuves pour les animaux atteints de MRC. La maladie rénale entraîne également des perturbations de la PC qui dépassent la simple réduction du DFG et l'altération de l'élimination des médicaments : l'absorption, la distribution et le métabolisme sont également concernés, ce qui complique encore plus les stratégies thérapeutiques.

Conclusion

Adapter la pharmacothérapie des chiens et des chats insuffisants rénaux est une tâche complexe et délicate car la maladie rénale modifie la PC globale des médicaments. Les modifications de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et surtout de l'élimination obligent à être prudent lors du choix d’un médicament et de son dosage : une approche au cas par cas s’impose. Bien qu’on manque encore de données sur la PC spécifiques à l'espèce, certains principes de base restent la pierre angulaire de l’innocuité des prescriptions. Il s'agit notamment d'évaluer de manière proactive chaque médicament en fonction de son potentiel néphrotoxique et de son profil d'élimination, de privilégier les alternatives plus sûres et d'ajuster judicieusement la posologie, en se basant souvent sur le stade IRIS de la MRC. Malgré ses limites de faisabilité, la surveillance thérapeutique pharmacologique constitue un outil précieux pour combler l’écart entre la posologie théorique et les réponses réelles des animaux, permettant ainsi d’individualiser les traitements. 

Références

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2. Roberts DM, Sevastos J, Carland JE, et al. Clinical pharmacokinetics in kidney disease application to rational design of dosing regimens. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2018;13:1254-1263. CJN.05150418. Doi: 10.2215/cjn.05150418
3. Benson KK, Quimby JM, Dowers KL, et al. Pilot study of side effects and serum and urine concentrations of amoxicillin–clavulanic acid in azotemic and non-azotemic cats. J. Feline Med. Surg. 2020;22:729-735. Doi: 10.1177/1098612x19881537
4. Lefebvre HP, Schneider M, Dupouy V, et al. Effect of experimental renal impairment on disposition of marbofloxacin and its metabolites in the dog. J. Vet. Pharmacol. Ther. 1998;21:453-461. Doi: 10.1046/j.1365-2885.1998.00174.x
5. Foster JD, Abouraya M, Papich MG, et al. Population pharmacokinetic analysis of enrofloxacin and its active metabolite ciprofloxacin after intravenous injection to cats with reduced kidney function. J. Vet. Intern. Med. 2023;37:2230-2240. Doi: 10.1111/jvim.16866
6. KuKanich K, George C, Roush JK, et al. Effects of low-dose meloxicam in cats with chronic kidney disease. J. Feline Med. Surg. 2021;23:138-148. Doi: 10.1177/1098612x20935750
7. Bailey DB, Rassnick KM, Prey JD, et al. Evaluation of serum iohexol clearance for use in predicting carboplatin clearance in cats. Am. J. Vet. Res. 2009;70:1135-1140. Doi: 10.2460/ajvr.70.9.1135
8. Bailey DB, Rassnick KM, Dykes NL, et al. Phase I evaluation of carboplatin by use of a dosing strategy based on a targeted area under the platinum concentration-versus-time curve and individual glomerular filtration rate in cats with tumors. Am. J. Vet. Res. 2009;70:770-776. Doi: 10.2460/ajvr.70.6.770