Therapeutischer Einsatz von Arzneimitteln bei Tieren mit Chronischer Nierenerkrankung

Einleitung

Die Chronische Nierenerkrankung (CNE) stellt eine signifikante Herausforderung in der Tiermedizin dar und betrifft einen beträchtlichen Teil der alternden Hunde- und Katzenpopulation. Eine der Hauptfunktionen der Niere besteht in der Ausscheidung metabolischer Abfallprodukte auf dem Wege der passiven glomerulären Filtration und durch aktive tubuläre Sekretion. Mit fortschreitender CNE nimmt die Nierenfunktion ab, wodurch es zu einer Akkumulation dieser Abfallprodukte im Körper kommt. Metabolische Abfallprodukte, die negative physiologische Auswirkungen haben, werden als urämische Toxine bezeichnet. Die Einschränkung der Nierenfunktion und die Akkumulation dieser Toxine kann negative Einflüsse auf die Mehrzahl der Organsysteme des Körpers haben, und die meisten CNE-Patienten benötigen eine Multimedikation (Polypharmazie) zur Unterstützung der Linderung ihrer urämischen Symptome. Erschwerend kommt hinzu, dass die Einschränkung der Nierenfunktion und die Auswirkungen der akkumulierten urämischen Toxine auch die Pharmakokinetik von Arzneimitteln beeinflussen können, also die Art und Weise, wie ein Arzneistoff vom Körper absorbiert, verteilt, metabolisiert und ausgeschieden wird (1, 2). Das bei Patienten mit CNE veränderte pharmakokinetische Profil stellt praktische Tierärzt*innen vor die Herausforderung, einerseits die gewünschten therapeutischen Ergebnisse zu erzielen und andererseits das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen zu minimieren (Abbildung 1) – allerdings ist die Pharmakokinetik vieler Arzneimittel bei Tieren mit Nierenerkrankungen oft unbekannt. Dies erschwert die Bestimmung optimaler Dosierungsschemata für diese Patienten in ganz erheblichem Maße, und bei einigen Arzneimitteln kann es sinnvoll sein, alternative Wirkstoffe mit einer großen therapeutischen Breite zu wählen. Wenn eine akzeptable Alternative nicht verfügbar ist, können eine vorsichtige Dosierung und eine überlegte Applikation dazu beitragen, die Sicherheit des Patienten zu erhöhen.

Abbildung 1. Die meisten CNE-Patienten benötigen eine Multimedikation, entweder zur Behandlung ihrer Nierenerkrankung und/oder aufgrund von Komorbiditäten; jedoch ist Vorsicht geboten, da viele therapeutische Arzneimittel unerwünschte Nebenwirkungen haben können.
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Veränderte Pharmakokinetik von Arzneimitteln bei CNE

Eine Chronische Nierenerkrankung kann zu signifikanten Veränderungen sämtlicher Aspekte der Pharmakokinetik von Arzneimitteln führen, also der Absorption, der Verteilung, der Metabolisierung und der Ausscheidung. Diese Veränderungen können zu einer unbeabsichtigten Akkumulation von Arzneistoffen im Körper des Patienten führen und damit das Risiko von Nebenwirkungen oder eines Therapieversagens erhöhen.

Auswirkungen auf die Resorption von Arzneistoffen

Die orale Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen kann bei CNE-Patienten in signifikantem Maße beeinträchtigt sein. Gastrointestinale (GI) Störungen wie Übelkeit, Erbrechen und intestinale Ödeme sind häufig im Zusammenhang mit Urämie auftretende klinische Symptome und können die Resorption oral verabreichter Arzneimittel direkt beeinträchtigen. Eine Urämie kann zu einer veränderten Aktivität von Arzneistofftransportern im GI-Trakt führen, und dies kann entweder eine erhöhte oder eine verringerte Resorption von Arzneistoffen zur Folge haben.

Häufig bei CNE-Patienten eingesetzte Arzneimittel, wie zum Beispiel intestinale Phosphatbinder (z. B. Calciumcarbonat, Aluminiumhydroxid, Sevelamer), können sich physikalisch an andere oral verabreichte Arzneistoffe binden, darunter Furosemid und Cyclosporin. Diese Bindung verhindert die Absorption des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels und verringert dadurch dessen systemische Verfügbarkeit.

Auswirkungen auf die Verteilung von Arzneistoffen

Die Verteilung von Arzneistoffen, charakterisiert durch das Verteilungsvolumen (Vd), kann bei Patienten mit Chronischer Nierenerkrankung (CNE) signifikant verändert sein. Die bei CNE-Patienten häufig zu beobachtende Dehydratation kann das Verteilungsvolumen hydrophiler Arzneistoffe verringern, sodass es zu höheren Plasmakonzentrationen des entsprechenden Wirkstoffes kommt. Ödematöse Zustände aufgrund einer iatrogenen Hypervolämie oder als Folge des nephrotischen Syndroms können das Verteilungsvolumen hydrophiler Arzneistoffe erhöhen. Dadurch wird der Arzneistoff effektiv verdünnt, was möglicherweise zu niedrigeren Plasmakonzentrationen führt. Weniger von Veränderungen des Hydratationsstatus betroffen sind lipophile Arzneistoffe, sie können bei CNE-Patienten mit geringen Fettreserven jedoch höhere Plasmakonzentrationen aufweisen.

Die meisten Arzneistoffe werden an Proteine, meist Albumin, gebunden oder in ihrem freien (ungebundenen) Zustand im Körper verteilt. Urämische Toxine können die Bindung von Arzneistoffen an Plasmaproteine wie Albumin und saures Alpha-1-Glykoprotein stören. Diese Störung hat zur Folge, dass ein höherer Anteil eines Arzneistoffes in seiner freien, ungebundenen Form im Blutkreislauf vorliegt. Da aber nur der ungebundene Arzneistoff pharmakologisch aktiv ist und für den Stoffwechsel sowie für die Ausscheidung verfügbar ist, kann eine veränderte Proteinbindung die Wirksamkeit und Toxizität eines Arzneistoffes beeinflussen. Arzneistoffe mit geringer Proteinbindung werden in geringerem Maße durch urämische Toxine beeinflusst und können daher besser vorhersehbare Plasmakonzentrationen aufweisen.

Auswirkungen auf die Metabolisierung von Arzneistoffen

Nierenerkrankungen können die Metabolisierung von Arzneistoffen beeinträchtigen, vor allem durch die Beeinflussung der Aktivität von Cytochrom-P450-Enzymen (CYP450). Diese Enzyme befinden sich überwiegend in der Leber und sind von entscheidender Bedeutung für die Biotransformation (Aktivierung oder Inaktivierung) zahlreicher Arzneistoffe. Eine verminderte CYP450-Aktivität bei CNE kann zu einer verlängerten Halbwertszeit von Arzneistoffen und zur Akkumulation der Ausgangswirkstoffe führen, aber auch zu einer verminderten Bildung aktiver Metaboliten.

In einigen Fällen kann der Leberstoffwechsel als Kompensationsmechanismus zur Erhöhung der Clearance von Arzneistoffen hochreguliert werden. Dieser Kompensationsprozess ist aufgrund seiner Inkonsistenz jedoch schwer vorhersehbar und fügt dadurch eine weitere Variabilitätsebene in die Pharmakokinetik von Arzneimitteln bei CNE-Patienten ein. Potenziell könnte diese Upregulation der Clearance zwar die Akkumulation von Arzneistoffen mindern, ihre Inkonsistenz und Unvorhersehbarkeit hat jedoch eine erhebliche Variabilität der Ausscheidungsrate von Arzneistoffen zur Folge. Dies erschwert eine standardisierte Dosierung und erhöht sowohl das Risiko subtherapeutischer Konzentrationen als auch die Gefahr von Toxizität. 

Auswirkungen auf die Elimination von Arzneistoffen

Die renale Ausscheidung von Arzneistoffen erfolgt über passive glomeruläre Filtration, über aktive tubuläre Sekretion oder über beide Mechanismen. Bei Arzneistoffen, die primär über Filtration ausgeschieden werden, sinkt die Eliminationsrate mit abnehmender glomerulärer Filtrationsrate (GFR) in signifikantem Maße. Die Folgen sind eine verlängerte Plasmahalbwertszeit (t½) und potenziell eine erhöhte Plasmakonzentration des Arzneistoffes sowie eine kumulative Arzneimittelexposition.

Eine Abnahme der renalen Filtration führt aber nicht nur zu einem Anstieg der Plasmakonzentration des Arzneistoffes, sondern gleichzeitig auch zu einer verringerten Konzentration des Wirkstoffes im Harn. Besonders problematisch ist dies bei der Behandlung von Harnwegsinfektionen, da die im Harnsystem vorhandenen Bakterien dadurch möglicherweise nicht ausreichend hohen Arzneistoffkonzentrationen ausgesetzt sind, um eine antimikrobielle Wirkung zu erzielen. Dadurch steigt das Risiko eines Therapieversagens und die Gefahr der Entwicklung antimikrobieller Resistenzen. An dieser Stelle ergibt sich ein signifikantes therapeutisches Paradoxon: Um eine Toxizität zu vermeiden, könnte man die systemische Dosis reduzieren, dies könnte aber die Konzentration des Wirkstoffes im Harn weiter verringern und somit bei Harnwegsinfektionen möglicherweise zu einem Behandlungsversagen und zur Entwicklung einer antimikrobiellen Resistenz führen. 

Klinische Folgen pharmakokinetischer Veränderungen

Die Veränderungen der Pharmakokinetik von Arzneimitteln bei CNE-Patienten erschweren die Vorhersage der Wirkstoffkonzentrationen im Plasma und im Harn. Im ungünstigsten Falle kommt es dabei zu einer Akkumulation von Arzneistoffen bis hin zu toxischen Konzentrationen, insbesondere bei Wirkstoffen mit einem engen therapeutischen Index. Auf der anderen Seite kann eine verminderte renale Ausscheidung zu niedrigen Wirkstoffkonzentrationen im Harn führen, die unterhalb des effektiven therapeutischen Intervalls liegen, sodass es zu einem Therapieversagen kommt. Aufgrund dieser Unvorhersehbarkeit von Veränderungen der Pharmakokinetik, einhergehend mit dem oben beschriebenen therapeutischen Paradoxon - systemische Toxizität versus lokale subtherapeutische Konzentrationen - ist in diesen Fällen stets ein individualisierter therapeutischer Ansatz erforderlich. Praktische Tierärzt*innen müssen dabei über statische Dosierungsrichtlinien hinausgehen und eine Echtzeit-Überwachung des Patienten sowie adaptive therapeutische Strategien einbeziehen. Die individuelle Anpassung der Dosierung oder der Applikationshäufigkeit eines Arzneimittels kann zwar dazu beitragen, das Toxizitätsrisiko zu verringern, sie garantiert aber nicht das Erreichen ausreichender Wirkstoffkonzentrationen im Harn. Eine „Einheitslösung” für die Pharmakotherapie bei CNE-Patienten gibt es also nicht. Vielmehr müssen praktische Tierärzt*innen sehr sorgfältig die Eigenschaften eines bestimmten Arzneimittels, die aktuelle Nierenfunktion des Patienten (in der Regel durch IRIS-Staging), etwaige Komorbiditäten und nicht zuletzt den Wirkort des Arzneimittels berücksichtigen. 

Welche Arzneimittel erfordern eine vorsichtige Anwendung oder eine Dosierungsanpassung?

Als allgemeine Regel gilt, dass im Rahmen der umfassenden Beurteilung eines jeden Arzneimittels, welches einem Patienten mit Nierenerkrankung verabreicht werden soll, zunächst die potenzielle Nephrotoxizität des Wirkstoffes und seine Sicherheitsmarge beurteilt werden müssen. Arzneimittel mit engem therapeutischem Index, bei denen der Unterschied zwischen einer wirksamen und einer toxischen Dosis minimal ist, bergen bei Patienten mit CNE ein signifikant höheres Risiko für Komplikationen, da ihre Pharmakokinetik unvorhersehbar ist. Arzneistoffe, die überwiegend über die Nieren ausgeschieden werden, können bei Patienten mit verminderter GFR zudem eine verlängerte Eliminationshalbwertszeit aufweisen. Werden in diesen Fällen die Dosis oder die Applikationshäufigkeit nicht entsprechend angepasst, kann dies zu erhöhten Plasmakonzentrationen führen. Arzneimittel mit potenziellen nephrotoxischen Wirkungen sollten bei CNE-Patienten nach Möglichkeit gänzlich vermieden werden, da sie die bestehende Nierenschädigung weiter verstärken können. Ebenso sollten Arzneimittel wie Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, die zwar per se nicht nephrotoxisch sind, aber die Nierenfunktion beeinträchtigen können, bei CNE-Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Insgesamt bleibt festzuhalten, dass bei Hunden und Katzen mit CNE eine Vielzahl von Arzneimittelklassen aufgrund ihrer pharmakokinetischen Profile und des Potenzials für Nebenwirkungen eine vorsichtige Anwendung oder eine Dosierungsanpassung erforderlich macht. Einige Beispiele sind im Folgenden aufgeführt, mit einer Zusammenfassung in Tabelle 1 und 2.

Tabelle 1a. Empfehlungen für den Einsatz von Antibiotika bei CNE-Patienten. 

 

Tabelle 1b. Empfehlungen für den Einsatz von Antimykotika bei Patienten mit CNE.

Tabelle 2. Empfehlungen für einige Arzneimittel, die bei CNE-Patienten eine vorsichtige Anwendung oder eine Dosisanpassung erfordern.

Antibiotika

Aminoglykoside (z. B. Gentamicin, Amikacin) sind hochgradig nephrotoxisch und werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Eine verminderte GFR führt zu einer verlängerten Halbwertszeit und einem erhöhten Risiko für systemische Toxizität, einschließlich Nephrotoxizität und Ototoxizität. Bei Patienten mit moderater Einschränkung der Nierenfunktion ist ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) dieser Arzneimittel unerlässlich, und wenn alternative Wirkstoffe verfügbar sind, sollten Aminoglykoside bei diesen Patienten gänzlich vermieden werden. Beta-Lactame (z. B. Ampicillin, Cephalosporine) gelten im Allgemeinen als sicherer, eine eingeschränkte Nierenfunktion verlängert aber die Eliminationshalbwertszeit, was zu erhöhten Serumkonzentrationen dieser Wirkstoffe und einer verringerten Konzentration im Harn führt (3). Fluorchinolone (z. B. Enrofloxacin) werden über die Nieren ausgeschieden, aber auch in der Leber metabolisiert; Studien an Hunden und Katzen mit verminderter GFR zeigen keine verlängerte Halbwertszeit, sodass Fluorchinolone bei diesen Patienten wie üblich dosiert werden können (4, 5).

Kardiovaskuläre Arzneimittel

ACE-Hemmer (z. B. Enalapril, Benazepril) und Angiotensin-Rezeptorblocker (ARBs) unterstützen die Behandlung von Proteinurie und Hypertonie und führen erwartungsgemäß zu einer Verringerung der GFR. Benazepril wird in höherem Maße über die Leber ausgeschieden als Enalapril, sodass bis zu den späteren Stadien einer CNE keine Dosisanpassung erforderlich ist. Telmisartan, ein Angiotensin-Rezeptorblocker, wird nicht in signifikantem Umfang über die Nieren ausgeschieden, sodass eine Anpassung aufgrund einer Nierenerkrankung nicht erforderlich ist; bei der Wahl der Dosierung sollte jedoch die Wirkung des Arzneimittels berücksichtigt werden. Atenolol, ein Betablocker, erfordert in den fortgeschritteneren Stadien einer CNE möglicherweise eine Dosisreduktion, um eine übermäßige Antwort zu verhindern. Spironolacton, ein kaliumsparendes Diuretikum, das hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sollte bei fortgeschrittenerer CNE niedriger dosiert und bei Patienten mit Hyperkaliämie gänzlich vermieden werden. Furosemid kann eine verminderte Clearance aufweisen, erfordert jedoch eine höhere Dosierung, um die gewünschte Konzentration an seinem Wirkungsort (d. h. an der luminalen Seite des dicken aufsteigenden Teils der Henle-Schleife) zu erreichen. Digoxin ist ein Herzglykosid mit engem therapeutischem Index. Da es über die Nieren ausgeschieden wird, ist eine Überwachung unerlässlich, um therapeutische Wirkstoffkonzentrationen bei Patienten mit CNE sicherzustellen. Amlodipin, ein Kalziumkanalblocker zur Behandlung von Hypertonie, erfordert keine Dosisanpassung.

Antiinflammatorische Arzneimittel

NSAIDs (nichtsteroidale Antipholgistika) haben ein nephrotoxisches Potenzial aufgrund ihrer hemmenden Wirkung auf die Prostaglandinsynthese, die für die Aufrechterhaltung des renalen Blutflusses entscheidend ist. Bei Patienten mit CNE werden NSAIDs häufig sicher eingesetzt, zunächst sollten jedoch niedrige Dosierungen verwendet werden, die dann je nach Verträglichkeit und Wohlbefinden des Patienten erhöht werden (6). Bei dehydrierten CNE-Patienten sollten NSAIDs vermieden werden.

Immunsuppressiva

Die Anwendung von Mycophenolat kann zu einer Akkumulation inaktiver Metaboliten und gastrointestinaler Unverträglichkeit führen, sodass eine Dosisreduktion erforderlich ist. Cyclosporin und Leflunomid erfordern dagegen keine Dosisanpassung.

Chemotherapeutika

Bei Verwendung von Carboplatin muss die Dosis angepasst werden, um eine Akkumulation des Wirkstoffes zu verhindern. Entsprechende Formeln zur Anpassung der Dosierung auf der Grundlage der GFR-Messung wurden veröffentlicht (7, 8). Cisplatin hat ein hohes nephrotoxisches Potenzial und sollte bei Patienten mit CNE nach Möglichkeit vermieden werden; wenn kein alternativer Wirkstoff verfügbar ist, sollte die Dosierung reduziert werden. Cyclophosphamid birgt das Risiko einer sterilen hämorrhagischen Zystitis und wird in der Regel zusammen mit Furosemid verabreicht, um die Dauer des Kontaktes mit dem Blasenurothel zu verkürzen; bei CNE sollte die Dosis daher entsprechend reduziert werden.

Andere relevante Arzneimittel

Famotidin, ein H2-Blocker, erfordert eine Dosisreduktion bei CNE. Bei Phenobarbital werden sowohl der Ausgangswirkstoff als auch die Metaboliten über die Niere ausgeschieden, sodass bei Patienten mit fortgeschrittener CNE eine Dosisreduktion erforderlich sein kann. Ein therapeutisches Drug Monitoring sollte durchgeführt werden, um die Aufrechterhaltung der Zielkonzentrationen im Serum sicherzustellen. Omeprazol, ein Protonenpumpenhemmer, wird über die Leber ausgeschieden, sodass bei CNE keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Sorgfältige Pharmakotherapie

Eine sichere Pharmakotherapie bei CNE-Patienten erfordert einen systematischen und individuellen Ansatz, der eine umfassende Beurteilung der gegebenen Situation, eine strategische Dosierung und eine sorgfältige Überwachung beinhaltet. Die in Tabelle 1 und 2 vorgeschlagenen Änderungen von Arzneimitteldosierungen, die bei Hunden und Katzen mit CNE in Betracht gezogen werden können, basieren im Allgemeinen auf entsprechenden Empfehlungen aus der Humanmedizin, es sei denn, die Pharmakokinetik eines Arzneimittels wurde spezifisch bei veterinärmedizinischen Patienten mit Nierenerkrankungen untersucht. Die bei vielen Arzneimitteln beobachteten pharmakokinetischen Abweichungen bei CNE-Patienten sind schwer vorhersehbar und lassen sich nicht allein durch Veränderungen der Ausscheidung erklären. Während die Ausscheidung eines Arzneistoffes bis zu einem gewissen Grad mit der GFR des Patienten korrelieren kann, sind andere Aspekte der Pharmakokinetik deutlich schwieriger messbar. 

Anpassungen der Arzneimitteldosierung oder der Applikationshäufigkeit in CNE-Fällen basieren häufig auf der Situation beim Menschen, deren Beurteilung wiederum in hohem Maße von einer Bestimmung der GFR abhängt. Bei Tieren wird eine direkte Messung der GFR (unter Verwendung von Methoden wie Iohexol-Clearance, Kreatinin-Clearance oder Inulin-Clearance) jedoch nur selten durchgeführt. Stattdessen werden häufig Ersatzmarker wie Serumkreatinin (sCr), Harnstoffstickstoff und symmetrisches Dimethylarginin (SDMA) für die Einschätzung der GFR verwendet. Diese Marker weisen jedoch inhärente Einschränkungen hinsichtlich ihrer Genauigkeit auf, sodass eine zuverlässige Vorhersage der GFR allein auf der Grundlage von Surrogatmarkern kaum möglich ist. Dennoch deuten grobe Extrapolationen der Korrelation zwischen GFR und der entsprechenden sCr-Konzentration beim Menschen darauf hin, dass das CNE-Staging-Schema der International Renal Interest Society (IRIS) durchaus einen praktischen Rahmen bietet, der als akzeptabler Ausgangspunkt für die Dosierung von Arzneimitteln in der Veterinärmedizin dienen kann (Box 1). Tierärzt*innen sollten dabei aber stets im Hinterkopf haben, dass dieser sich auf die Ausscheidung fokussierende Ansatz mögliche Auswirkungen der CNE auf die Absorption, Verteilung oder den Metabolismus von Arzneistoffen nicht berücksichtigt. Es muss also berücksichtigt werden, dass die Verwendung solcher ungenauen Surrogatmarker und aus der Humanmedizin abgeleiteter GFR-Korrelationen für die Dosierung in der Tiermedizin eine erhebliche Fehlerquote mit sich bringt. Bei Nierenerkrankungen bewegt sich die Dosierung entsprechender Arzneimittel also von einer präzisen Berechnung eher in Richtung einer fundierten Schätzung. Dies unterstreicht einmal mehr die dringende Notwendigkeit einer sorgfältigen klinischen Überwachung solcher Patienten. Tierärzt*innen müssen bei der Dosierung große Vorsicht walten lassen und sich darüber im Klaren sein, dass die berechnete Dosis in der Tat lediglich ein Ausgangspunkt ist und keine endgültige Antwort. Wichtig ist dabei stets die kritische Abwägung der Risiken eines Nichterreichens einer therapeutischen Wirkstoffkonzentration gegen die Risiken einer Überschreitung der therapeutischen Konzentration, wenn keine individuelle Dosisanpassung vorgenommen wird. Wann immer möglich, sollte ein therapeutisches Drug Monitoring durchgeführt werden, um zu bestätigen, dass die angestrebte Wirkstoffkonzentration im Plasma mit der gewählten Dosierungsstrategie auch tatsächlich erreicht wird.

Box 1. GFR und ihr Zusammenhang mit der IRIS-Stadieneinteilung der CNE.

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Das therapeutische Drug Monitoring spielt eine wichtige Rolle bei der Anwendung von Arzneimitteln mit erheblichen Toxizitätsrisiken oder pharmakokinetischer Variabilität, insbesondere, wenn es sich um Wirkstoffe mit engem therapeutischem Index handelt. Zum einen kann mit Hilfe des TDM bestimmt werden, ob ein Dosierungsschema die angestrebten Plasmakonzentrationen innerhalb eines therapeutischen Zielbereichs erzeugt, und zum anderen wird die Identifizierung subtherapeutischer oder toxischer Konzentrationen unterstützt. Besonders hilfreich ist das TDM bei der Anwendung von Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Bromid, Levetiracetam, Zonisamid), einiger antimikrobieller Wirkstoffe (z. B. Aminoglykoside, Vancomycin und Azole), bestimmter Immunsuppressiva (z. B. Cyclosporin, Mycophenolat und Leflunomid) und einiger anderer Arzneistoffe, wie Digoxin und Theophyllin. Leider ist ein TDM nicht für alle Arzneimittel verfügbar, die bei Patienten mit Nierenerkrankungen eine Anpassung erfordern können, und in der Praxis kommt es oft zu längeren Turnaround-Zeiten. Auch wenn der Nutzen des TDM also gewissen Einschränkungen unterliegt, kann die Notwendigkeit einer kontinuierlichen Überwachung der Arzneimitteltherapie bei Patienten mit Nierenerkrankung, sei es durch TDM oder andere Optionen, nicht deutlich genug betont werden, da sie eine zeitnahe Anpassung an das dynamische klinische Bild der CNE ermöglicht. Aufklärende Gespräche mit Kund*innen können dazu beitragen, die Compliance zu verbessern, indem sie unter anderem auf die Notwendigkeit hinweisen, den Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Besserung oder Nebenwirkungen zu überwachen. Tierhalter*innen müssen zudem immer darüber aufgeklärt werden, unter welchen Umständen bestimmte Arzneimittel (z. B. ACE-Hemmer, ARBs, NSAIDs) abgesetzt werden sollten, zum Beispiel, wenn sich ihr Tier unwohl zu fühlen scheint (Abbildung 2).

Abbildung 2. Tierhalter*innen müssen immer darüber informiert werden, dass bestimmte Arzneimittel, die ihrem Hund oder ihrer Katze mit CNE verschrieben wurden, abgesetzt werden sollten, sobald das Tier sich unwohl zu fühlen scheint.
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Zukünftige Entwicklungen

Trotz signifikanter Fortschritte in der veterinärmedizinischen Nephrologie bestehen weiterhin erhebliche Einschränkungen bezüglich der Verfügbarkeit pharmakokinetischer Daten für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, sodass weitere Bemühungen im Bereich von Forschung und Entwicklung erforderlich sind. Entsprechende Dosierungsrichtlinien für Humanarzneimittel, die häufig auf der Messung der GFR basieren, können derzeit nicht direkt auf veterinärmedizinische Patienten übertragen werden, da validierte Formeln für die GFR-Schätzung auf der Grundlage von Surrogatmarkern für Hunde und Katzen bislang nicht etabliert sind. Darüber hinaus fehlt für die meisten Arzneimittel eine spezifische pharmakokinetische Beurteilung bei Tieren mit Nierenerkrankungen. Dieser Mangel an speziesspezifischen pharmakokinetischen Daten macht es derzeit schwierig, geeignete evidenzbasierte Dosierungsschemata für Tiere mit CNE zu erstellen. Zusätzlich kompliziert wird die Erstellung von Dosierungsstrategien aber auch dadurch, dass Nierenerkrankungen zu weiteren pharmakokinetischen Abweichungen führen, die über eine verringerte GFR und eine veränderte Ausscheidung hinausgehen und die Absorption, die Verteilung und den Metabolismus beeinflussen. 

Schlussfolgerung

Die pharmakotherapeutische Behandlung von Hunden und Katzen mit chronischer Nierenerkrankung ist eine komplexe und nuancierte Aufgabe, die durch die systemischen Auswirkungen der Erkrankung auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln zusätzlich erschwert wird. Die Veränderungen der Absorption, der Verteilung, des Metabolismus und vor allem der Ausscheidung erfordern einen vorsichtigen und individuellen Ansatz bei der Auswahl und bei der Dosierung von Arzneimitteln. Während es nach wie vor erhebliche Einschränkungen bezüglich artspezifischer pharmakokinetischer Daten gibt, bilden allgemeine Grundsätze auch weiterhin die Grundlage für eine sichere Verschreibung und Anwendung von Arzneimitteln. Dazu gehören eine proaktive Beurteilung eines jeden Arzneimittels hinsichtlich seines nephrotoxischen Potenzials und seines Ausscheidungsprofils, die Priorisierung sicherer Alternativen und eine umsichtige Anpassung von Dosierungen, häufig unter Berücksichtigung der IRIS-Stadieneinteilung der CNE. Das therapeutische Drug Monitoring ist trotz seiner praktischen Einschränkungen ein unschätzbar wertvolles Instrument, um die Lücke zwischen theoretischer Dosierung und den tatsächlichen Reaktionen der Patienten zu schließen und so eine individuelle Therapie zu ermöglichen.

Literatur

1. Lea-Henry TN, Carland JE, Stocker SL, et al. Clinical pharmacokinetics in kidney disease: fundamental principles. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2018;13:1085-1095. Doi: 10.2215/cjn.00340118
2. Roberts DM, Sevastos J, Carland JE, et al. Clinical pharmacokinetics in kidney disease application to rational design of dosing regimens. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2018;13:1254-1263. CJN.05150418. Doi: 10.2215/cjn.05150418
3. Benson KK, Quimby JM, Dowers KL, et al. Pilot study of side effects and serum and urine concentrations of amoxicillin–clavulanic acid in azotemic and non-azotemic cats. J. Feline Med. Surg. 2020;22:729-735. Doi: 10.1177/1098612x19881537
4. Lefebvre HP, Schneider M, Dupouy V, et al. Effect of experimental renal impairment on disposition of marbofloxacin and its metabolites in the dog. J. Vet. Pharmacol. Ther. 1998;21:453-461. Doi: 10.1046/j.1365-2885.1998.00174.x
5. Foster JD, Abouraya M, Papich MG, et al. Population pharmacokinetic analysis of enrofloxacin and its active metabolite ciprofloxacin after intravenous injection to cats with reduced kidney function. J. Vet. Intern. Med. 2023;37:2230-2240. Doi: 10.1111/jvim.16866
6. KuKanich K, George C, Roush JK, et al. Effects of low-dose meloxicam in cats with chronic kidney disease. J. Feline Med. Surg. 2021;23:138-148. Doi: 10.1177/1098612x20935750
7. Bailey DB, Rassnick KM, Prey JD, et al. Evaluation of serum iohexol clearance for use in predicting carboplatin clearance in cats. Am. J. Vet. Res. 2009;70:1135-1140. Doi: 10.2460/ajvr.70.9.1135
8. Bailey DB, Rassnick KM, Dykes NL, et al. Phase I evaluation of carboplatin by use of a dosing strategy based on a targeted area under the platinum concentration-versus-time curve and individual glomerular filtration rate in cats with tumors. Am. J. Vet. Res. 2009;70:770-776. Doi: 10.2460/ajvr.70.6.770