Uso terapeutico del farmaco negli animali con nefropatia cronica

Introduzione

La nefropatia cronica (CKD) rappresenta una sfida sanitaria significativa in medicina veterinaria, dato che interessa una parte notevole della popolazione canina e felina in invecchiamento. Una delle funzioni principali del rene è l'eliminazione dei rifiuti metabolici, che avviene tramite filtrazione glomerulare passiva e secrezione tubulare attiva. Con il progredire della CKD, la funzione renale diminuisce, con conseguente accumulo di questi prodotti di rifiuto. Quelli che hanno effetti fisiologici negativi prendono il nome di tossine uremiche. Date la riduzione della funzione renale e l'accumulo di queste tossine, la maggior parte dei sistemi organici corporei può essere influenzata negativamente, e la maggior parte dei pazienti con CKD richiede una polifarmacoterapia per contribuire ad attenuare i segni uremici. A complicare le cose, la riduzione stessa della funzione renale e gli effetti delle tossine uremiche accumulate possono influenzare il modo in cui i farmaci vengono assorbiti, distribuiti, metabolizzati ed eliminati dall'organismo, un fenomeno noto collettivamente come farmacocinetica (PK) (1,2). Il profilo alterato della PK nei pazienti con CKD rende complicato per i medici veterinari ottenere gli esiti terapeutici desiderati e minimizzare allo stesso tempo il rischio di reazioni farmacologiche avverse (Figura 1), ma la PK di molti farmaci in un animale con nefropatia è spesso sconosciuta. Ciò crea notevoli difficoltà nella determinazione del protocollo di dosaggio ottimale e, per alcuni farmaci, potrebbe essere meglio scegliere un'alternativa con margine di sicurezza superiore; quando non è disponibile un sostituto accettabile, la gestione prudente del dosaggio e della somministrazione del farmaco può contribuire ad aumentare la sicurezza del paziente.

Figura 1. Quasi tutti i pazienti con CKD richiedono polifarmacoterapie, per contribuire a trattare la condizione renale, e/o a causa delle comorbilità; tuttavia, è necessario agire con cautela, poiché molti farmaci terapeutici possono avere effetti indesiderati non voluti.
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Farmacocinetica alterata di un farmaco nella CKD

La nefropatia cronica può provocare cambiamenti significativi in tutti gli aspetti della PK di un farmaco, cioè assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione. Queste alterazioni possono determinare l'accumulo non voluto del farmaco nel paziente, aumentando così il rischio di effetti avversi o di insuccesso terapeutico.

Impatto sull'assorbimento del farmaco

La biodisponibilità orale dei medicinali può essere fortemente compromessa nei pazienti con CKD. I disturbi gastrointestinali (GI), come nausea, vomito ed edema intestinale, sono segni clinici comuni associati all'uremia, e possono impedire direttamente l'assorbimento dei farmaci somministrati per via orale. L'uremia può alterare l'attività dei carrier del farmaco nel tratto GI, con conseguente aumento o diminuzione nell'assorbimento del farmaco.

I medicinali spesso prescritti per la CKD, come i chelanti il fosfato enterico (ad es. carbonato di calcio, idrossido di alluminio, sevelamer), possono legarsi fisicamente ad altri farmaci somministrati per via orale, tra cui furosemide e ciclosporina. Questo legame impedisce l'assorbimento del farmaco co-somministrato, riducendone così la disponibilità sistemica.

Impatto sulla distribuzione del farmaco

La distribuzione del farmaco, caratterizzata dal volume di distribuzione (Vd), può essere significativamente alterata nei pazienti con CKD. La disidratazione, spesso osservata in questi casi, può ridurre il Vd dei farmaci idrofili, determinando concentrazioni farmacologiche plasmatiche maggiori. Gli stati edematosi, conseguenza dell'ipervolemia iatrogena e della sindrome nefrosica, possono aumentare il Vd dei farmaci idrofili, diluendo di fatto il farmaco e riducendo potenzialmente le concentrazioni farmacologiche plasmatiche. I farmaci lipofili sono meno influenzati dalle variazioni dell'idratazione, ma questi farmaci possono avere concentrazioni plasmatiche maggiori nei pazienti con CKD e bassi depositi lipidici.

Quasi tutti i farmaci vengono distribuiti nell'intero organismo tramite legami con le proteine, più spesso l'albumina, e nel loro stato libero (non legati). Le tossine uremiche possono interferire con il legame dei farmaci alle proteine plasmatiche come l'albumina e l'alfa-1-glicoproteina acida. Questa interferenza determina la presenza in circolo di una frazione libera maggiore del farmaco. Poiché solo il farmaco non legato è farmacologicamente attivo e disponibile per il metabolismo e l'eliminazione, l'alterazione del legame proteico può influire sull'efficacia e sulla tossicità del farmaco. I farmaci a basso legame proteico sono meno influenzati dalle tossine uremiche e possono avere concentrazioni farmacologiche plasmatiche più prevedibili.

Impatto sul metabolismo del farmaco

La nefropatia può compromettere il metabolismo del farmaco, soprattutto influenzando l'attività degli enzimi del citocromo P450 (CYP450). Questi enzimi si trovano soprattutto nel fegato e sono essenziali per la biotrasformazione (attivazione o inattivazione) di molti farmaci. L'attività ridotta del CYP450 nella CKD può prolungare le emivite dei farmaci e creare accumulo dei farmaci progenitori. Inoltre, può ridurre la produzione dei metaboliti attivi.

In alcuni casi, è possibile che il metabolismo epatico sia sovraregolato come meccanismo compensatorio per aumentare la clearance del farmaco. Tuttavia, questo processo compensatorio è incoerente e difficile da prevedere, cosa che introduce un ulteriore livello di variabilità della farmacocinetica nei pazienti con CKD. Sebbene questa sovraregolazione possa mitigare potenzialmente l'accumulo del farmaco, la sua natura imprevedibile introduce una variabilità significativa nella clearance del farmaco. Ciò complica la standardizzazione del dosaggio e aumenta il rischio di avere sia livelli subterapeutici, sia tossicità. 

Impatto sull'eliminazione del farmaco

I farmaci vengono eliminati per via renale tramite filtrazione glomerulare passiva, secrezione tubulare attiva o entrambe. Per i farmaci il cui meccanismo di eliminazione principale è la filtrazione, la velocità di eliminazione del farmaco diminuisce significativamente con la diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG), determinando il prolungamento dell'emivita di eliminazione plasmatica (t½) e, potenzialmente, un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco e dell'esposizione cumulativa allo stesso.

Una diminuzione nella filtrazione del farmaco non si limita ad aumentarn la concentrazione plasmatica, ma riduce anche allo stesso tempo la concentrazione del farmaco nell'urina. Ciò è particolarmente problematico nel trattamento delle infezioni delle vie urinarie (IVU), poiché i batteri presenti nel sistema urinario potrebbero non essere esposti a livelli farmacologici abbastanza alti da ottenere effetti antimicrobici, aumentando così il rischio di insuccesso del trattamento e di resistenza agli antimicrobici. Ciò rappresenta un paradosso terapeutico significativo: un medico veterinario potrebbe ridurre la dose sistemica per prevenire la tossicità, ma ciò potrebbe diminuire ulteriormente la concentrazione urinaria, causando potenzialmente insuccesso del trattamento e resistenza agli antimicrobici per le IVU. 

Conseguenze cliniche delle alterazioni farmacocinetiche

Le alterazioni della PK di un farmaco nei pazienti con CKD mettono quindi alla prova la capacità di prevedere le concentrazioni farmacologiche plasmatiche e urinarie. L'esito più avverso è l'accumulo dei farmaci a livelli tossici, in particolare per quelli con basso indice terapeutico . Al contrario, qualsiasi riduzione nell'eliminazione del farmaco può produrre concentrazioni farmacologiche nell'urina inferiori all'intervallo terapeutico efficace, con conseguente insuccesso del trattamento. Questa imprevedibilità legata all'alterazione della PK, con il paradosso della tossicità sistemica nonostante localizzati livelli subterapeutici , suggerisce la necessità di un approccio terapeutico personalizzato, e richiede che il clinico vada oltre le linee guida di dosaggio raccomandate integrandole con il monitoraggio del paziente in tempo reale ed eventuali strategie adattive. La regolazione del dosaggio o della frequenza di somministrazione di un farmaco potrebbe contribuire a ridurre il rischio di tossicità, ma non garantire concentrazioni farmacologiche adeguate nell'urina, per cui non esiste una soluzione "universale" per la farmacoterapia nella CKD. I medici veterinari devono valutare attentamente le proprietà di ogni specifico farmaco, la funzione renale del paziente (in genere tramite la stadiazione IRIS), le comorbilità e la sede d'azione target del farmaco. 

Quali farmaci richiedono un uso prudente o la regolazione del dosaggio?

La regola generale è che una valutazione completa di ogni medicinale somministrato a un paziente con nefropatia debba stimare la potenziale nefrotossicità del farmaco e il suo margine di sicurezza. I farmaci con basso indice terapeutico, dove la differenza tra dose efficace e dose tossica è minima, comportano un rischio significativamente maggiore di complicanze nei pazienti con CKD, poiché la PK è imprevedibile. Inoltre, i farmaci che sono eliminati soprattutto dai reni possono avere un'emivita di eliminazione prolungata quando la VFG è ridotta, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche, a meno che la dose o la frequenza non venga opportunamente regolata. Nei pazienti con CKD si raccomanda di evitare i medicinali con potenziali effetti nefrotossici , ove possibile, poiché potrebbero esacerbare il danno renale. Analogamente, nella CKD vanno usati con cautela i farmaci che non causano nefrotossicità, ma possono influire sulla funzione renale, come gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-I). Diverse classi farmacologiche richiedono un uso prudente o la regolazione del dosaggio nei cani e nei gatti con CKD a causa dei loro profili della PK e del potenziale di effetti avversi, e di seguito sono riportati alcuni esempi, con un riepilogo nelle Tabelle 1 e 2.

Tabella 1a. Raccomandazioni per l'uso degli antibiotici nei pazienti con CKD. 

 

Tabella 1b. Raccomandazioni per l'uso degli antifungini nei pazienti con CKD.

Tabella 2. Raccomandazioni per alcuni farmaci che richiedono un uso prudente o la regolazione del dosaggio nei pazienti con CKD.

Antibiotici

Gli antibiotici aminoglicosidi (ad es. gentamicina, amikacina) sono estremamente nefrotossici dato che vengono eliminati principalmente dai reni. Una riduzione della VFG prolunga l'emivita e aumenta il rischio di tossicità sistemica, incluse nefrotossicità e ototossicità. Nei pazienti con compromissione renale moderata è essenziale il monitoraggio terapeutico di questi medicinali (TDM) chevanno evitatise è disponibile un'alternativa. Si ritiene che i beta-lattamici (ad es. ampicillina, cefalosporine) abbiano generalmente un margine di sicurezza più ampio, ma la funzione renale ridotta ne prolunga l'emivita di eliminazione, con conseguente aumento delle concentrazioni farmacologiche sieriche e diminuzione della concentrazione urinaria (3). I fluorochinoloni (ad es. enrofloxacina) sono soggetti adescrezione renale, ma subiscono anche un metabolismo epatico; studi su cani e gatti con VFG ridotta non hanno mostrato alcun prolungamento dell'emivita, e questi farmaci possono essere dosati normalmente (4,5).

Farmaci cardiovascolari

ACE-inibitori (ad es. enalapril, benazepril) e bloccanti dei recettori dell'angiotensina (BRA) aiutano a gestire la proteinuria e l'ipertensione, e ci si aspetta che riducano la VFG. Il benazepril viene eliminato attraverso il fegato in misura maggiore rispetto all’enalapril, e non è quindi necessaria alcuna regolazione del dosaggio prima che appaiano gli stadi avanzati della CKD. Il BRA telmisartan non subisce un'eliminazione renale significativa, e non è quindi necessario modificarne l'uso per tenere conto della nefropatia; tuttavia, quando si seleziona un dosaggio, è necessario considerare l'effetto del farmaco. Il betabloccante atenololo può richiedere una riduzione della dose negli stadi più avanzati della CKD per prevenire una risposta eccessiva. Lo spironolattone, un diuretico risparmiatore di potassio eliminato principalmente dai reni, richiede una riduzione del dosaggio in caso di CKD più avanzata ed è consigliabile evitarlo in caso di iperkaliemia. La furosemide può mostrare una clearance ridotta, ma richiede un dosaggio maggiore per raggiungere la concentrazione desiderata nella sua sede di attività (cioè, il lato luminale del segmento spesso ascendente dell’ansa di Henle). La digossina è un glicoside cardiaco con basso indice terapeutico e, poiché viene eliminata dai reni, è essenziale monitorarla per garantire concentrazioni farmacologiche terapeutiche nei pazienti con CKD. Il calcio-antagonista amlodipina, utilizzato per trattare l'ipertensione, non richiede alcuna regolazione del dosaggio.

Farmaci antinfiammatori

I FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei) hanno un potenziale nefrotossico dovuto all'inibizione della sintesi delle prostaglandine, che è essenziale per il mantenimento del flusso ematico renale. Vengono spesso prescritti con sicurezza ai pazienti con CKD, ma è opportuno utilizzare inizialmente dosaggi bassi, da aumentare in seguito a seconda della mancanza di disturbi e della tolleranza del paziente (6). Si raccomanda di evitarli nei pazienti con CKD disidratati.

Immunosoppressori

L'uso del micofenolato può determinare un accumulo di metaboliti inattivi, con conseguente intolleranza GI, ed è quindi necessario ridurre la dose. Ciclosporina e leflunomide non richiedono alcuna regolazione del dosaggio.

Agenti chemioterapici

Durante l'uso del carboplatino è necessario regolare la dose per prevenire l'accumulo del farmaco, e sono state pubblicate formule per adeguare il dosaggio in base alla misurazione della VFG (7,8). Il cisplatino ha un potenziale di nefrotossicità elevato e va evitato, se possibile, nei pazienti con CKD; se non è disponibile un farmaco alternativo, è consigliabile ridurne il dosaggio. La ciclofosfamide comporta un rischio di cistite emorragica sterile e viene solitamente somministrata insieme alla furosemide per abbreviare il contatto con l'urotelio vescicale; pertanto, in caso di CKD, la dose deve essere ridotta.

Altri medicinali interessati

La famotidina, un H2-bloccante, richiede la riduzione della dose in caso di CKD. Per quanto riguarda il fenobarbitale, sia il farmaco progenitore che i metaboliti vengono escreti per via renale e potrebbe essere quindi necessario ridurre la dose in caso di CKD avanzata; inoltre, è necessario un monitoraggio terapeutico del farmaco per mantenere le concentrazioni sieriche target. L'inibitore della pompa protonica omeprazolo viene eliminato a livello epatico, e nei casi di CKD non è necessaria alcuna regolazione del dosaggio.

Farmacoterapia accurata 

La sicurezza della farmacoterapia nei pazienti con CKD richiede un approccio sistematico e personalizzato, che comprenda una valutazione completa, un dosaggio strategico e un monitoraggio preciso. Le modifiche suggerite al dosaggio del farmaco che possono essere considerate nei cani e nei gatti con CKD incluse nelle Tabelle 1 e 2 si basano generalmente su raccomandazioni valide per l'uomo, salvo i casi in cui la PK di un farmaco sia stata studiata in pazienti veterinari con nefropatia. Le aberrazioni della PK osservate in molti farmaci quando somministrati a pazienti con CKD sono difficili da prevedere e non possono essere spiegate solo in base ai cambiamenti nell'eliminazione; inoltre, sebbene l'eliminazione del farmaco possa essere correlata in parte alla velocità di filtrazione glomerulare (VFG) dell'animale, altri aspetti della PK sono più difficili da misurare. 

Le regolazioni nel dosaggio o nella frequenza di somministrazione del farmaco nei casi di CKD si basano spesso sulle raccomandazioni per l’uomo , che dipendono a loro volta e in larga misura dalle valutazioni della VFG. È tuttavia rara la misurazione diretta della VFG negli animali (utilizzando metodi quali la clearance dell'ioexolo, la clearance della creatinina o la clearance dell'inulina). Al contrario, si utilizzano spesso marcatori surrogati come la creatinina sierica (sCr), l'azoto ureico e la dimetilarginina simmetrica (SDMA), ma questi marcatori hanno limiti intrinseci in termini di accuratezza, e prevedere in modo affidabile la VFG partendo dai loro livelli produce risultati imprecisi. Detto questo, le estrapolazioni grossolane dalla VFG umana e dalla corrispondente concentrazione di sCr suggeriscono che lo schema di stadiazione della CKD dell'International Renal Interest Society (IRIS) fornisca un quadro pratico che può essere utile come punto di partenza ragionevole per guidare il dosaggio del farmaco negli animali (Riquadro 1). Il clinico deve tenere presente che questo approccio non considera alcun possibile effetto della CKD a livello di assorbimento, distribuzione o metabolismo del farmaco e che, affidarsi a marcatori surrogati così imprecisi e alle correlazioni con la VFG derivate dall'uomo per il dosaggio veterinario, introduce un margine di errore significativo, trasformando di fatto il dosaggio renale da calcolo preciso a stima informata. Ciò sottolinea la necessità critica di un monitoraggio clinico attento, e i clinici devono procedere con cautela nel dosaggio, riconoscendo che la dose calcolata è un punto di partenza e non una risposta definitiva. Il clinico deve soppesare i rischi di non riuscire a raggiungere le concentrazioni farmacologiche terapeutiche se non è necessario modificare il dosaggio, contro la possibilità di superare le concentrazioni terapeutiche se non si modifica il dosaggio. Ogniqualvolta possibile, è necessario effettuare il monitoraggio terapeutico del farmaco per confermare che la strategia di dosaggio soddisfi la concentrazione farmacologica plasmatica target.

Riquadro 1. La VFG e la sua relazione con la stadiazione IRIS della CKD.

Monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM)

Il TDM svolge un ruolo fondamentale nella gestione dei farmaci caratterizzati da rischi di tossicità significativi o variabilità farmacocinetica, in particolare quelli con basso indice terapeutico. Questo Permette di determinare se uno schema di dosaggio produce concentrazioni farmacologiche plasmatiche che rientrino in un intervallo terapeutico target, e aiuta a identificare le concentrazioni sub-terapeutiche o tossiche. Il TDM è particolarmente utile per gli anticonvulsivanti (ad es. fenobarbitale, bromuro, levetiracetam, zonisamide), alcuni antimicrobici (ad es. aminoglicosidi, vancomicina e azoli), immunosoppressori (ad es. ciclosporina, micofenolato e leflunomide), e alcuni altri farmaci come digossina e teofillina. Purtroppo, il TDM non è disponibile per tutti i farmaci che possono richiedere una regolazione nei pazienti con nefropatia, e i tempi per l'ottenimento dei risultati analitici sono spesso lunghi, cosa che ne limita l'utilità. Tuttavia, non si può mai sopravvalutare la necessità di un monitoraggio continuo, tramite il TDM o altre opzioni, poiché consente di apportare regolazioni tempestive al quadro clinico dinamico della CKD. Parlare con i clienti può aiutare a migliorare la compliance, evidenziando la necessità di monitorare i loro animali per rilevare i segni di miglioramento o le reazioni avverse, e i proprietari devono sempre ricevere indicazioni sul momento in cui interrompere l'uso di alcuni medicinali (ad es. ACE-inibitori, BRA, FANS) se sembra che il loro pet non stia bene (Figura 2).

Figura 2. I proprietari vanno sempre informati se è necessario interrompere la somministrazione di determinati medicinali prescritti al loro pet con CKD se sembra che l'animale non stia bene.
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Indicazioni per il futuro

Nonostante i progressi nella nefrologia veterinaria, persistono notevoli limiti nei dati della PK dei pazienti con compromissione renale, cosa che richiede ricerche e sviluppo continui. Allo stato attuale, non si possono applicare direttamente ai pazienti veterinari le linee guida sul dosaggio del farmaco umano, spesso basate sulla VFG stimata, poiché non sono state stabilite formule per la stima della VFG basate sui marcatori surrogati che siano state convalidate per i cani e i gatti. Inoltre, la maggior parte dei farmaci non ha una valutazione della PK specifica negli animali con nefropatia. Questa scarsità di dati specie-specifici della PK  complica la progettazione di schemi di dosaggio del farmaco appropriati e basati sull'evidenza negli animali con CKD. La nefropatia produce inoltre squilibri della PK che vanno oltre la semplice riduzione della VFG e l'alterazione dell'eliminazione del farmaco, influenzandone l'assorbimento, la distribuzione e il metabolismo, così da complicare ulteriormente le strategie di dosaggio. 

Conclusione

La gestione della farmacoterapia nei cani e nei gatti con nefropatia cronica è un'impresa complessa e articolata, influenzata dall'impatto sistemico della malattia sulla PK di un farmaco. Le alterazioni a livello di assorbimento, distribuzione, metabolismo e, soprattutto, di eliminazione richiedono un approccio cauto e personalizzato alla selezione e al dosaggio del farmaco. Sebbene restino limiti notevoli nei dati specie- specifici della PK, i principi generali restano il fondamento di una prescrizione in sicurezza. Questi principi includono la valutazione proattiva di ogni medicinale in base al suo potenziale di nefrotossicità e profilo di eliminazione, dare priorità alle alternative più sicure, e la regolazione prudente delle dosi, spesso guidata dalla stadiazione IRIS della CKD. Il monitoraggio terapeutico del farmaco, nonostante i suoi limiti pratici, rappresenta uno strumento prezioso per colmare il divario tra dosaggio teorico e risposte  del paziente nel mondo reale, cosa che consente una terapia personalizzata.

Riferimenti

1. Lea-Henry TN, Carland JE, Stocker SL, et al. Clinical pharmacokinetics in kidney disease: fundamental principles. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2018;13:1085-1095. Doi: 10.2215/cjn.00340118
2. Roberts DM, Sevastos J, Carland JE, et al. Clinical pharmacokinetics in kidney disease application to rational design of dosing regimens. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2018;13:1254-1263. CJN.05150418. Doi: 10.2215/cjn.05150418
3. Benson KK, Quimby JM, Dowers KL, et al. Pilot study of side effects and serum and urine concentrations of amoxicillin–clavulanic acid in azotemic and non-azotemic cats. J. Feline Med. Surg. 2020;22:729-735. Doi: 10.1177/1098612x19881537
4. Lefebvre HP, Schneider M, Dupouy V, et al. Effect of experimental renal impairment on disposition of marbofloxacin and its metabolites in the dog. J. Vet. Pharmacol. Ther. 1998;21:453-461. Doi: 10.1046/j.1365-2885.1998.00174.x
5. Foster JD, Abouraya M, Papich MG, et al. Population pharmacokinetic analysis of enrofloxacin and its active metabolite ciprofloxacin after intravenous injection to cats with reduced kidney function. J. Vet. Intern. Med. 2023;37:2230-2240. Doi: 10.1111/jvim.16866
6. KuKanich K, George C, Roush JK, et al. Effects of low-dose meloxicam in cats with chronic kidney disease. J. Feline Med. Surg. 2021;23:138-148. Doi: 10.1177/1098612x20935750
7. Bailey DB, Rassnick KM, Prey JD, et al. Evaluation of serum iohexol clearance for use in predicting carboplatin clearance in cats. Am. J. Vet. Res. 2009;70:1135-1140. Doi: 10.2460/ajvr.70.9.1135
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