Uso terapéutico de fármacos en perros y gatos con enfermedad renal crónica

Introducción

La enfermedad renal crónica (ERC) representa un importante reto para la medicina veterinaria, ya que afecta a una parte considerable de la población canina y felina de edad avanzada. Una de las funciones principales del riñón es eliminar los desechos metabólicos, lo que se consigue mediante la filtración glomerular pasiva y la secreción tubular activa. A medida que la ERC avanza, la función renal disminuye, dando lugar a la acumulación de estos productos de desecho. Los productos de desecho que tienen efectos fisiológicos adversos se denominan toxinas urémicas. Debido a la disminución de la función renal y a la acumulación de estas toxinas, la mayoría de los sistemas del organismo se pueden ver afectados negativamente y la mayoría de los pacientes con ERC necesitarán varios fármacos (polifarmacia) para mitigar los signos urémicos. Para complicar aún más las cosas, la propia reducción de la función renal y los efectos de las toxinas urémicas acumuladas pueden influir en la forma en que los fármacos se absorben, distribuyen, metabolizan y eliminan del organismo; lo que se conoce colectivamente como farmacocinética (FC) (1,2). Las alteraciones farmacocinéticas suponen un reto para el veterinario en cuanto a la obtención de los resultados terapéuticos deseados, minimizando a la vez el riesgo de reacciones adversas (Figura 1). Cabe señalar que la FC de muchos fármacos en animales con enfermedad renal suele ser desconocida. Esto crea una dificultad significativa a la hora de determinar la pauta de dosificación óptima y, en el caso de algunos fármacos, puede ser preferible elegir la alternativa con un mayor margen de seguridad; en caso de no disponer de un sustituto aceptable, se debe prestar atención y ajustar la dosificación y frecuencia de administración para la mayor seguridad del paciente.

Figura 1. La mayoría de los pacientes con ERC necesitan varios fármacos, ya sea para el tratamiento de la enfermedad renal y/o para el de las comorbilidades; sin embargo, se debe prestar atención, ya que muchos de los fármacos utilizados pueden tener efectos secundarios no deseados.
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Alteraciones farmacocinéticas en pacientes con ERC

La ERC puede dar lugar a cambios significativos en todos los aspectos de la FC, es decir, la absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de los fármacos. Estas alteraciones pueden conducir a la acumulación no deseada del fármaco, lo que aumenta el riesgo de efectos adversos o de fracaso terapéutico.

Impacto en la absorción del fármaco

La biodisponibilidad oral de los fármacos puede verse significativamente comprometida en pacientes con ERC. Las alteraciones gastrointestinales (GI), como náuseas, vómitos y edema intestinal, son signos clínicos frecuentes asociados a la uremia y pueden impedir directamente la absorción de los fármacos administrados por vía oral. La uremia puede provocar una alteración de la actividad de los transportadores de fármacos en el tracto GI, lo que da lugar a un aumento o una disminución de la absorción de los fármacos.

Los fármacos que se suelen prescribir en la ERC, como los quelantes de fósforo entéricos (p. ej., carbonato cálcico, hidróxido de aluminio, sevelámero), pueden unirse físicamente a otros fármacos administrados por vía oral, como la furosemida y la ciclosporina. Esta unión impide la absorción del fármaco coadministrado, lo que reduce su disponibilidad sistémica.

Impacto en la distribución del fármaco

La distribution des médicaments, caractérisée par le volume de distribution (Vd), peut être considérablement modifiée lors de MRC. La déshydratation fréquemment observée chez les animaux peut par exemple faire baisser le Vd des médicaments hydrophiles et augmenter leur concentration plasmatique. À l’inverse, les états œdémateux consécutifs à une hypervolémie iatrogène et au syndrome néphrotique peuvent faire augmenter le Vd des médicaments hydrophiles : la dilution du médicament est alors responsable d’une diminution de la concentration plasmatique. Les médicaments lipophiles sont moins affectés par l’état d'hydratation de l’animal mais leurs concentrations plasmatiques peuvent augmenter chez les animaux à MRC qui possèdent de faibles réserves adipeuses.

La plupart des médicaments se distribuent dans l'organisme sous forme libre (non liée) ou en se fixant à une protéine de liaison, le plus souvent l'albumine. Les toxines urémiques sont cependant susceptibles de perturber la liaison des médicaments aux protéines plasmatiques telles que l'albumine et l'alpha-1 glycoprotéine acide. Cette interférence fait augmenter la fraction libre du médicament dans la circulation. Les modifications de la fixation sur des protéines peuvent influencer l'efficacité et la toxicité du médicament car seules les formes libres sont pharmacologiquement actives et disponibles pour le métabolisme et l'élimination. Les toxines urémiques perturberont moins la distribution des médicaments qui se lient peu aux protéines, et leurs concentrations plasmatiques seront plus prévisibles.

Effets sur le métabolisme des médicaments

La distribución de los fármacos en el organismo, que se determina mediante el volumen de distribución (Vd), se puede ver alterada significativamente en pacientes con ERC. La deshidratación, frecuente en estos pacientes, puede disminuir el Vd de los fármacos hidrófilos, dando lugar a concentraciones plasmáticas más elevadas. Por otro lado, en los estados edematosos, como consecuencia de la hipervolemia iatrogénica y del síndrome nefrótico, se puede producir un aumento del Vd de los fármacos hidrófilos, con la consecuente dilución del fármaco y, potencialmente, concentraciones plasmáticas más bajas. Los fármacos lipófilos se ven menos afectados por los cambios en la hidratación; sin embargo, la concentración plasmática de estos fármacos puede ser más elevada en pacientes con ERC y bajos depósitos de grasa.

La mayoría de los fármacos se distribuyen por todo el organismo unidos a proteínas, principalmente la albúmina, o en estado libre (no unido). Las toxinas urémicas pueden interferir en la unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas, como la albúmina y la alfa-1-glicoproteína ácida. Esta interferencia da lugar a una mayor fracción libre del fármaco en la circulación. Dado que el fármaco no unido es el único farmacológicamente activo y es el disponible para su metabolismo y eliminación, la alteración de la unión a las proteínas puede afectar a la eficacia y la toxicidad de los fármacos. Los fármacos que se unen menos a las proteínas se verán menos afectados por las toxinas urémicas y pueden tener concentraciones plasmáticas más predecibles.

Impacto en el metabolismo del fármaco

La enfermedad renal puede afectar al metabolismo de los fármacos, principalmente al reducir la actividad de las enzimas del citocromo P450 (CYP450). Estas enzimas se encuentran predominantemente en el hígado y son cruciales para la biotransformación (activación o inactivación) de muchos fármacos. La reducción de la actividad del CYP450 en la ERC puede prolongar la vida media de los fármacos y favorecer su acumulación. También puede dar lugar a una disminución de la producción de metabolitos activos.

En algunos casos, el metabolismo hepático puede verse aumentado como mecanismo compensatorio para aumentar el aclaramiento de los fármacos. Sin embargo, este proceso compensatorio es inconsistente y difícil de predecir, lo que supone otro factor más de variabilidad en la farmacocinética de los fármacos utilizados en pacientes con ERC. Si bien esta regulación podría mitigar la acumulación de fármacos, su naturaleza impredecible introduce una variabilidad significativa en el aclaramiento de los fármacos. Esto dificulta la dosificación estandarizada y aumenta el riesgo tanto de utilizar dosis subterapéuticas como de toxicidad. 

Impacto en la eliminación de fármacos

Los fármacos se eliminan por vía renal a través de la filtración glomerular pasiva, la secreción tubular activa o ambas. En el caso de fármacos cuyo principal mecanismo de eliminación es la filtración, la velocidad de eliminación del fármaco disminuye significativamente a medida que disminuye la tasa de filtración glomerular (TFG), con el consiguiente aumento de la vida media (t½) de eliminación del fármaco. Y, por tanto, el posible aumento de la concentración plasmática del fármaco y de la exposición acumulativa al mismo.

La menor filtración del fármaco no solo provoca un aumento de la concentración plasmática del fármaco, sino que también da lugar a una disminución de la concentración del fármaco en la orina. Esto es especialmente problemático en el tratamiento de infecciones del tracto urinario (ITU), ya que es posible que las bacterias del sistema urinario no estén expuestas a niveles del fármaco suficientemente altos como para lograr el efecto antimicrobiano deseado, lo que aumenta el riesgo de fracaso del tratamiento y de resistencias a los antimicrobianos. Esto supone una importante paradoja terapéutica: si un veterinario reduce la dosis sistémica del fármaco para evitar la toxicidad, podría disminuir aún más la concentración del fármaco en la orina, lo que podría provocar el fracaso del tratamiento de la ITU y el desarrollo de resistencia antimicrobiana. 

Consecuencias clínicas de las alteraciones farmacocinéticas

Por lo tanto, las alteraciones farmacocinéticas en pacientes con ERC dificultan la capacidad de predecir la concentración plasmática y urinaria de los fármacos. La consecuencia más adversa es la acumulación de fármacos hasta alcanzar niveles tóxicos, especialmente en fármacos con un estrecho margen terapéutico. Por el contrario, la disminución en la eliminación de los fármacos puede dar lugar a concentraciones urinarias por debajo del rango terapéutico eficaz y el consecuente fracaso del tratamiento. Esta farmacocinética impredecible, con la paradoja de toxicidad sistémica frente al nivel subterapéutico local, sugiere la necesidad de adoptar un enfoque terapéutico individualizado, no ceñirse a pautas de dosificación estáticas, incorporar el seguimiento del paciente en tiempo real y utilizar estrategias adaptativas. Para reducir el riesgo de toxicidad se puede ajustar la dosis o la frecuencia de administración del fármaco, pero eso no garantiza que la concentración urinaria del fármaco sea la óptima, por lo que no existe una solución universal para todos los pacientes con ERC. Los veterinarios deben sopesar cuidadosamente las propiedades específicas del fármaco, la función renal del paciente (clasificación IRIS), las comorbilidades y el lugar de acción del fármaco. 

¿Qué fármacos se deben utilizar con precaución o requieren el ajuste de dosis?

La regla general es que a la hora de administrar fármacos a un paciente con enfermedad renal se debe realizar una evaluación exhaustiva incluyendo la posible nefrotoxicidad y el margen de seguridad. Los fármacos con un margen terapéutico estrecho, en los que la diferencia entre la dosis eficaz y la dosis tóxica es mínima, presentan un mayor riesgo de complicaciones en pacientes con ERC, ya que la farmacocinética es impredecible. Además, los fármacos que se eliminan principalmente por vía renal pueden presentar un aumento de la vida media de eliminación prolongada con una TFG reducida, lo que conduce a un aumento de las concentraciones plasmáticas a menos que se ajuste adecuadamente la dosis o la frecuencia de administración. Los fármacos con posibles efectos nefrotóxicos se deben evitar siempre que sea posible en pacientes con ERC, ya que pueden agravar la lesión renal. Del mismo modo, los fármacos que no causan nefrotoxicidad, pero que pueden afectar a la función renal, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), se deben utilizar con precaución en pacientes con ERC. Hay una serie de clases de fármacos que requieren un uso cauteloso o un ajuste de la dosis en perros y gatos con ERC debido a su farmacocinética y posibles efectos adversos. A continuación, se ofrecen algunos ejemplos y un resumen en las Tablas 1 y 2.

Tabla 1a. Recomendaciones para el uso de antibióticos en pacientes con ERC. 

 

Tabla 1b. Recomendaciones para el uso de antifúngicos en pacientes con ERC.

Tabla 2. Recomendaciones para algunos fármacos que requieren un uso cauteloso o un ajuste de la dosis en pacientes con ERC.

Antibióticos

Los antibióticos aminoglucósidos (p. ej., gentamicina, amikacina) son altamente nefrotóxicos, ya que se eliminan principalmente por los riñones. La reducción de la TFG conlleva una prolongación de la vida media y un mayor riesgo de toxicidad sistémica, incluyendo la nefrotoxicidad y la ototoxicidad. El seguimiento terapéutico de estos fármacos es esencial en pacientes con una disfunción renal moderada, y se deben evitar siempre que exista otra alternativa. En general, se considera que los betalactámicos (p. ej., ampicilina, cefalosporinas) tienen un mayor margen de seguridad, pero debido a la reducción de la función renal, la vida media de eliminación es mayor, con un aumento de las concentraciones séricas del fármaco y una disminución de la concentración urinaria (3). Las fluoroquinolonas (p. ej., la enrofloxacina) se eliminan por vía renal, pero también se metabolizan en el hígado; en estudios realizados en perros y gatos con una TFG reducida no se ha observado una prolongación de la vida media, por lo que estos fármacos se pueden administrar a las dosis habituales (4,5).

Fármacos cardiovasculares

Los IECA (p. ej., enalapril, benazepril) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA) ayudan a controlar la proteinuria y la hipertensión, y se espera que produzcan una reducción de la TFG. El benazepril se elimina en mayor proporción por vía hepática que el enalapril, por lo que no es necesario ajustar la dosis hasta estadios más avanzados de la ERC. El telmisartán, un ARA, se caracteriza por tener una eliminación renal insignificante, por lo que se puede utilizar en pacientes renales; sin embargo, se debe tener en cuenta el efecto del fármaco a la hora de elegir la dosis. El atenolol, un betabloqueante, puede requerir la reducción de la dosis en pacientes con ERC avanzada para evitar una respuesta excesiva. La espironolactona, un diurético ahorrador de potasio cuya eliminación es principalmente renal, requiere reducir la dosis en la ERC avanzada y se debe evitar en caso de hiperpotasemia. La furosemida puede mostrar una reducción del aclaramiento, pero es necesario aumentar la dosis para alcanzar la concentración deseada en su lugar de acción (luz de la rama ascendente del asa de Henle). La digoxina es un glucósido cardíaco con un margen terapéutico estrecho y, dado que se elimina por los riñones, es esencial realizar un seguimiento para garantizar las concentraciones terapéuticas del fármaco en pacientes con ERC. El amlodipino, un bloqueante de los canales de calcio utilizado para tratar la hipertensión, no requiere ajustar la dosis.

Fármacos antiinflamatorios

Los AINE (antiinflamatorios no esteroideos) tienen potencial nefrotóxico debido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, que es fundamental para el mantenimiento del flujo sanguíneo renal. A menudo se prescriben de forma segura en pacientes con ERC, pero inicialmente se deben utilizar dosis bajas para ir aumentándolas en función de la comodidad y la tolerancia del paciente (6). Estos fármacos se deben evitar en pacientes con ERC deshidratados.

Inmunosupresores

La administración de micofenolato puede dar lugar a la acumulación de metabolitos inactivos, causando intolerancia gastrointestinal, por lo que es necesario reducir la dosis. La ciclosporina y la leflunomida no requieren ningún ajuste de dosis.

Agentes quimioterapéuticos

La dosis de carboplatino se debe ajustar para evitar la acumulación del fármaco, y se han publicado guías para ayudar a elegir la dosis según la TFG (7,8). El cisplatino tiene un alto potencial de nefrotoxicidad y se debe evitar en pacientes con ERC si es posible; si no se dispone de otro fármaco, la dosis se debe reducir. La ciclofosfamida puede causar cistitis hemorrágica estéril y, por lo general, se administra junto con furosemida para acortar el contacto con el urotelio de la vejiga; por lo tanto, la se debe reducir la dosis en caso de ERC.

Otros fármacos relevantes

La famotidina, un bloqueante H2, requiere la reducción de la dosis en pacientes con ERC. En el caso del fenobarbital, tanto el fármaco original como sus metabolitos se eliminan por vía renal, por lo que puede ser necesario reducir la dosis en la ERC avanzada y se debe realizar un seguimiento terapéutico del fármaco para mantener las concentraciones séricas deseadas. El omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones, se elimina por vía hepática y no es necesario ajustar la dosis en pacientes con ERC.

Uso prudente de la farmacoterapia

Para instaurar un tratamiento farmacológico seguro a un paciente con ERC es necesario adoptar un enfoque sistemático e individualizado, que incluya la evaluación exhaustiva del fármaco, la dosificación estratégica y el seguimiento adecuado. Los ajustes de dosis sugeridos en las Tablas 1 y 2 para perros y gatos con ERC se basan generalmente en recomendaciones de medicina humana, a menos que se haya estudiado la farmacocinética en pacientes renales de clínicas veterinarias. Las alteraciones farmacocinéticas de muchos fármacos en pacientes con ERC son difíciles de predecir y no se pueden justificar únicamente por la alteración en la eliminación del fármaco, y aunque la eliminación puede correlacionarse en cierta medida con la TFG del animal, hay otros aspectos de la farmacocinética que son más difíciles de medir. 

Los ajustes de la dosis o de la frecuencia de administración de fármacos para perros y gatos con ERC se suelen basar en la extrapolación de datos obtenidos en medicina humana, lo que a su vez depende en gran medida de la evaluación de la TFG. Sin embargo, la medición directa de la TFG en animales (utilizando métodos como el aclaramiento de iohexol, el aclaramiento de creatinina o el aclaramiento de inulina) es poco frecuente. En su lugar, se suelen utilizar marcadores sustitutivos como la creatinina sérica (CrS), el nitrógeno ureico y la dimetilarginina simétrica (SDMA), pero estos marcadores presentan limitaciones inherentes en cuanto a la precisión y fiabilidad de predicción de la TFG. Dicho esto, las extrapolaciones aproximadas a partir de la TFG humana y la concentración de CrS correspondiente sugieren que el sistema de estadificación de la ERC de la IRIS proporciona un marco clínico que puede servir como punto de partida razonable para orientar la dosificación de los fármacos en animales (Recuadro 1). El veterinario debe tener en cuenta que este enfoque no considera los posibles efectos de la ERC en la absorción, distribución o metabolismo de los fármacos, y que basarse en marcadores sustitutivos imprecisos, así como en correlaciones de la TFG extrapoladas de medicina humana, introduce un margen de error significativo en el ajuste de dosis de animales con enfermedad renal. Por tanto, la determinación de las dosis de fármacos en pacientes renales no se basa en un cálculo preciso, sino en una estimación informada. Esto subraya la importancia de realizar un estrecho seguimiento clínico al paciente y de adoptar una estrategia de dosificación adecuada, teniendo en cuenta que la dosis calculada es un punto de partida, no una respuesta definitiva. El veterinario debe sopesar los riesgos de no modificar la dosis, tanto por la posibilidad de no alcanzar una concentración terapéutica, como por la posibilidad de superarla. Siempre que sea posible, se debe realizar un seguimiento terapéutico del fármaco para confirmar que la estrategia de dosificación permite alcanzar la concentración plasmática objetivo del fármaco.

Recuadro 1. La TFG y su relación con la clasificación de la ERC de la IRIS.

Seguimiento terapéutico de fármacos 

El seguimiento terapéutico de fármacos (TDM, por sus siglas en inglés) desempeña un papel fundamental en el manejo de fármacos con riesgos significativos de toxicidad o variabilidad farmacocinética, particularmente cuando tienen un margen terapéutico estrecho. El TDM permite determinar si con una pauta de dosificación determinada se obtienen concentraciones plasmáticas del fármaco dentro del rango terapéutico objetivo y ayuda a identificar concentraciones subterapéuticas o tóxicas. La TDM es especialmente útil en el caso de anticonvulsivos (p. ej., fenobarbital, bromuro, levetiracetam, zonisamida), algunos antimicrobianos (p. ej., aminoglucósidos, vancomicina y azoles), inmunosupresores (p. ej., ciclosporina, micofenolato y leflunomida) y otros fármacos, como la digoxina y la teofilina. Lamentablemente, no hay un TDM disponible para todos los fármacos que pueden requerir un ajuste en pacientes con enfermedad renal, y a menudo el tiempo de respuesta de las pruebas es prolongado, por lo que su utilidad tiene limitaciones. Sin embargo, no se puede subestimar la necesidad de un seguimiento continuo, ya sea mediante TDM u otros métodos, ya que permite realizar ajustes oportunos según el cuadro clínico dinámico de la ERC. Las conversaciones con los clientes pueden ayudar a mejorar el cumplimiento, destacando la necesidad de realizar un seguimiento a su animal en busca de signos de mejoría o de reacciones adversas, y los tutores deben recibir siempre información sobre suspender determinados medicamentos (p. ej., IECA, ARA, AINE) cuando la mascota parezca no estar bien (Figura 2).

Figura 2. Siempre se debe informar a los tutores de mascotas con ERC de la necesidad de suspender determinados tratamientos en cuanto el animal parezca no encontrarse bien.
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Perspectivas futuras

A pesar de los avances en nefrología veterinaria, todavía hay importantes limitaciones en cuanto a los datos farmacocinéticos de pacientes con enfermedad renal, lo que hace necesaria la investigación y el desarrollo continuos. Las pautas de dosificación de medicina humana, a menudo basadas en la TFG, no se pueden aplicar directamente a los pacientes de clínicas veterinarias, ya que no se han establecido fórmulas validadas para la estimación de la TFG basadas en marcadores sustitutivos para perros y gatos. Además, la mayoría de los fármacos carecen de una evaluación farmacocinética específica en animales con enfermedad renal. Esta escasez de datos farmacocinéticos, específicos para cada especie, dificulta el diseño de pautas farmacológicas adecuadas y basadas en la evidencia para animales con ERC. La enfermedad renal también provoca alteraciones farmacocinéticas que van más allá de la simple reducción de la TFG y la alteración de la eliminación del fármaco, afectando a la absorción, la distribución y el metabolismo, lo que complica aún más las estrategias de dosificación. 

Conclusión

El manejo de la farmacoterapia en perros y gatos con enfermedad renal crónica es complejo y lleno de matices debido a los efectos sistémicos de la enfermedad renal en la farmacocinética. La alteración de la absorción, la distribución, el metabolismo y, sobre todo, la eliminación, requieren un enfoque cauteloso e individualizado en la selección y dosificación de los fármacos. Aunque existen importantes limitaciones en cuanto a los datos farmacocinéticos específicos de especie, los principios generales siguen siendo la piedra angular de una prescripción segura. Estos principios incluyen la evaluación proactiva de cada fármaco en cuanto a su potencial nefrotóxico y su perfil de eliminación, priorizando las alternativas más seguras y ajustando las dosis adecuadamente, siguiendo en muchos casos la clasificación de la IRIS. El seguimiento terapéutico de los fármacos, a pesar de sus limitaciones clínicas, constituye una herramienta inestimable para salvar la brecha entre la dosificación teórica y la respuesta real del paciente, lo que permite instaurar una terapia individualizada.

Referencias

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2. Roberts DM, Sevastos J, Carland JE, et al. Clinical pharmacokinetics in kidney disease application to rational design of dosing regimens. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2018;13:1254-1263. CJN.05150418. Doi: 10.2215/cjn.05150418
3. Benson KK, Quimby JM, Dowers KL, et al. Pilot study of side effects and serum and urine concentrations of amoxicillin–clavulanic acid in azotemic and non-azotemic cats. J. Feline Med. Surg. 2020;22:729-735. Doi: 10.1177/1098612x19881537
4. Lefebvre HP, Schneider M, Dupouy V, et al. Effect of experimental renal impairment on disposition of marbofloxacin and its metabolites in the dog. J. Vet. Pharmacol. Ther. 1998;21:453-461. Doi: 10.1046/j.1365-2885.1998.00174.x
5. Foster JD, Abouraya M, Papich MG, et al. Population pharmacokinetic analysis of enrofloxacin and its active metabolite ciprofloxacin after intravenous injection to cats with reduced kidney function. J. Vet. Intern. Med. 2023;37:2230-2240. Doi: 10.1111/jvim.16866
6. KuKanich K, George C, Roush JK, et al. Effects of low-dose meloxicam in cats with chronic kidney disease. J. Feline Med. Surg. 2021;23:138-148. Doi: 10.1177/1098612x20935750
7. Bailey DB, Rassnick KM, Prey JD, et al. Evaluation of serum iohexol clearance for use in predicting carboplatin clearance in cats. Am. J. Vet. Res. 2009;70:1135-1140. Doi: 10.2460/ajvr.70.9.1135
8. Bailey DB, Rassnick KM, Dykes NL, et al. Phase I evaluation of carboplatin by use of a dosing strategy based on a targeted area under the platinum concentration-versus-time curve and individual glomerular filtration rate in cats with tumors. Am. J. Vet. Res. 2009;70:770-776. Doi: 10.2460/ajvr.70.6.770